一種脫芐合成d?生物素的改進方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種脫芐合成d?生物素的改進方法。現(xiàn)有用金屬鈉在液氨中脫芐制備生物素的方法，均無法脫芐完全。本發(fā)明專利技術(shù)的技術(shù)方案為，首先，將雙芐基生物素在液氨中用金屬鈉脫芐成單芐基生物素；接著，將單芐基生物素與硅烷保護劑反應(yīng)，單芐基生物素的一個氨基連同羧基一起被保護得到單芐基生物素的基團保護物；然后，將單芐基生物素的基團保護物再次在液氨中用金屬鈉脫芐，酸中和并脫保護得到脫芐完全的d?生物素粗品；最后將生物素粗品精制得到精品d?生物素。本發(fā)明專利技術(shù)脫芐幾乎完全，d?生物素收率高，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種脫芐合成d-生物素的改進方法
本專利技術(shù)涉及有機化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地說是一種脫芐合成d-生物素的改進方法。
技術(shù)介紹
生物素(biotin)又稱維生素H或輔酶R，是一種水溶性的B族維生素。1944年首次完成了生物素的全合成，目前市場上供應(yīng)的生物素均為化學(xué)全合成制備。生物素的化學(xué)全合成存在反應(yīng)步驟多、工藝難度大的問題，當(dāng)今d-生物素的立體選擇性全合成是有機化學(xué)界一個具有挑戰(zhàn)性的研究課題。迄今為止，已開發(fā)出多條d-生物素的全合成路線，但目前公認(rèn)的最具工業(yè)化價值的仍是Goldberg-Sternbach路線。1949年US2489238公開了這條著名的全合成路線，以富馬酸為起始原料，通過多步反應(yīng)得到手型內(nèi)酯，用硫代乙酸鉀處理得到硫內(nèi)酯，進一步格氏加成并氫化得到雙芐生物素，最后脫芐關(guān)環(huán)得到生物素。反應(yīng)路線如下：后來大量的研究關(guān)注于兩個方面：(1)研究了許多的方法用于改進手型內(nèi)酯的合成；(2)研究了不同的方法用于側(cè)鏈戊酸的連接。無論怎樣改進Goldberg-Sternbach路線，最后均集中在合成得到的雙芐生物素需要脫芐變成生物素。早期采用的氫溴酸脫芐效率低，一般只能得到30～40％的產(chǎn)物，另外有30％的單芐生物素，還有25％以上的開環(huán)物，即(2s,3s,4s)-5-(3,4-二氨基-四氫噻吩-2-基)戊酸。化學(xué)反應(yīng)方程式如下：中國專利ZL02111173.1對上述氫溴酸脫芐方法進行了改進。它將雙芐基生物素在氫溴酸中進行脫芐并隨后在堿性條件下用三光氣關(guān)環(huán)，該方法使脫芐收率進一步提高。但該方法仍然存在一些問題，具體表現(xiàn)為：(1)需要10～20小時、120～130℃的脫芐條件，長時間的加熱，生產(chǎn)設(shè)備腐蝕相當(dāng)嚴(yán)重。(2)源源不斷的產(chǎn)生脫芐副產(chǎn)物溴化芐，是一個強催淚劑，生產(chǎn)使用的搪玻璃設(shè)備易產(chǎn)生較多的泄露點，使車間生產(chǎn)控制難度較大。早期專利US2489232，US2489235報道用金屬鈉在液氨中脫芐制備生物素，由于是低溫、堿性脫芐條件，所以沒有上述氫溴酸脫芐的缺點。但這個方法也有一個致命的缺陷，即：無論怎樣改變條件，或大大增加鈉的用量，均無法脫芐完全，殘留有30％左右的單芐基生物素，這也是多年來一直無法將此方法應(yīng)用于工業(yè)化的原因。本專利技術(shù)人也多次重復(fù)原專利的脫芐條件，均得到無法脫芐完全的相同結(jié)果。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)中脫芐制備d-生物素工藝的缺點，提供一種能更加有效、對環(huán)境影響小的方法幾乎完全脫芐制備d-生物素，其可以簡便、高收率地得到d-生物素，提高d-生物素工業(yè)化生產(chǎn)的效率并降低生產(chǎn)成本。為此，本專利技術(shù)采用如下的技術(shù)方案：一種脫芐合成d-生物素的改進方法，其特征在于：首先，將雙芐基生物素在液氨中用金屬鈉脫芐成單芐基生物素；接著，將單芐基生物素與硅烷保護劑反應(yīng)，單芐基生物素的一個氨基連同羧基一起被保護得到單芐基生物素的基團保護物；然后，將單芐基生物素的基團保護物再次在液氨中用金屬鈉脫芐，酸中和并脫保護得到脫芐完全的d-生物素粗品；最后將生物素粗品精制得到精品d-生物素。雙芐基生物素用金屬鈉在液氨中脫芐很容易得到單芐基生物素，但接下來單芐基生物素進一步用金屬鈉脫芐就變得相當(dāng)困難，分析其原因，專利技術(shù)人認(rèn)為是單芐基生物素的一個酰氨基上的氫原子被金屬鈉奪取氫形成負(fù)離子，通過共軛誘導(dǎo)效應(yīng)影響到另一側(cè)的芐氨基，致使另一側(cè)的芐基很難被脫下來，針對這一假設(shè)，本專利技術(shù)設(shè)計通過先對氨基進行保護，被保護后另一側(cè)的芐基就應(yīng)該非常容易脫去，實驗結(jié)果證明與假設(shè)完全一致。這就是本專利技術(shù)脫芐完全的核心技術(shù)點，合成路線如下：上述的脫芐合成d-生物素的改進方法，其具體步驟如下：第一步，將雙芐基生物素溶解于惰性溶劑中，然后加入液氨，常壓下，控制溫度低于液氨的沸點，分多次加入金屬鈉，金屬鈉的投料總摩爾量是雙芐生物素摩爾量的2～4倍；金屬鈉投料完畢，直到反應(yīng)液的顏色由藍(lán)色轉(zhuǎn)變成乳白色時，脫單芐基的過程結(jié)束，加入與金屬鈉等摩爾量的固體氯化銨，攪拌中和，將氨揮發(fā)，加水，調(diào)pH值為2～6，單芐基生物素從水溶液中析出，過濾干燥后，得到的產(chǎn)物直接用于下一步保護反應(yīng)。第二步，酰胺基的保護：上步得到的產(chǎn)物通氮氣保護，加入作為溶劑兼反應(yīng)劑的硅烷保護劑，在80～126℃下反應(yīng)，檢測原料消失即為反應(yīng)終點，保護完畢直接減壓回收硅烷保護劑，得到單芐基生物素的基團保護物，第二步的產(chǎn)物直接進入下一脫芐進程。酰胺基的保護，最常用的保護是硅烷氨基化保護，硅烷氨基化保護的最大優(yōu)點是在堿性條件下穩(wěn)定，而在酸性條件下非常不穩(wěn)定，很易被離去。這一特點正是本專利技術(shù)所期望的效果。保護劑可以是三甲基氯硅烷、六甲基二硅烷胺以及其它一些硅烷保護劑。第三步，脫去另一分子芐基的反應(yīng)：將第二步得到的產(chǎn)物溶解于惰性溶劑中，然后加入液氨，常壓下，控制溫度低于液氨的沸點，分多次加入金屬鈉，金屬鈉的投料總摩爾量是雙芐生物素摩爾量的1～2倍(由于羧基也同時被保護，所以金屬鈉的投料總量與第一步相比要少)；金屬鈉投料完畢，直到反應(yīng)液的顏色由藍(lán)色轉(zhuǎn)變成乳白色時，脫芐基的過程結(jié)束，加入與金屬鈉等摩爾量的固體氯化銨，攪拌中和，將氨揮發(fā)，加水，調(diào)pH值為1～3，回流，使保護基脫下來，最后d-生物素從水溶液中析出，過濾干燥后，得到粗品d-生物素；進一步用80～100倍的水加熱溶解，活性炭脫色，冷卻析晶得到精品d-生物素。上述的方法中，液氨的用量沒有嚴(yán)格的限制，一般為雙芐基生物素重量的8～20倍；分多次加入金屬鈉的目的是控制反應(yīng)速度，避免金屬鈉溶解于液氨中時產(chǎn)生沖料的危險。在第一步脫芐過程中，如果加入的金屬鈉過量較多，單芐基生物素中會混有少量的生物素，但不影響下一步的保護和最終脫芐制備生物素的效果。反之，如果加入的金屬鈉量偏少，導(dǎo)致得到的單芐生物素中殘留有雙芐生物素，則往下進行會影響最終生物素成品的單芐殘留量。作為優(yōu)選，第一步中，金屬鈉的投料總摩爾量是雙芐生物素摩爾量的2～3倍，使第一步產(chǎn)物中無雙芐生物素殘留且得到的單芐生物素含量高，最終生物素成品的單芐殘留量少。作為優(yōu)選，第三步中，金屬鈉的投料總摩爾量是雙芐生物素摩爾量的1～1.5倍，如果金屬鈉少于1倍，不能將芐基完全脫除，影響最后產(chǎn)物的純度，金屬鈉用量多于1.5倍后，多余的金屬鈉造成不必要的浪費。作為優(yōu)選，所述的硅烷類保護劑為三甲基氯硅烷或六甲基二硅烷胺；本專利技術(shù)考慮到經(jīng)濟性及易于工業(yè)化操作，更優(yōu)選為六甲基二硅烷胺用于保護單芐基生物素中間體(六甲基二硅烷胺的沸點為126℃)。作為優(yōu)選，惰性溶劑為二甲苯或甲苯，目的是為了更好地將半固體至固體狀的雙芐生物素轉(zhuǎn)移至脫芐反應(yīng)容器中。本專利技術(shù)采用金屬鈉堿性條件下低溫溫和脫芐，替代現(xiàn)有工業(yè)上采用的高濃度氫溴酸長時間加熱回流脫芐的方法，脫芐幾乎完全，d-生物素收率高，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)；從環(huán)保的角度、設(shè)備腐蝕的角度而言，本專利技術(shù)具有的先進性是不言而喻的。具體實施方式下面通過實施例，對本專利技術(shù)作進一步的說明，但本專利技術(shù)不僅僅局限于這些實施例。對照例1和2為現(xiàn)有生物素脫芐方法的實施例，實施例1-5為本專利技術(shù)的實施例。對照例1：用氫溴酸脫芐制備生物素取雙芐基生物素23g(HPLC含量92％，0.05mol)，48％氫溴酸100g，混合于250mL反應(yīng)瓶中，裝上分水器，加熱至124℃回流16～20小時，回流過程中分出產(chǎn)生的溴芐，反應(yīng)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種脫芐合成d?生物素的改進方法，其特征在于：首先，將雙芐基生物素在液氨中用金屬鈉脫芐成單芐基生物素；接著，將單芐基生物素與硅烷保護劑反應(yīng)，單芐基生物素的一個氨基連同羧基一起被保護得到單芐基生物素的基團保護物；然后，將單芐基生物素的基團保護物再次在液氨中用金屬鈉脫芐，酸中和并脫保護得到脫芐完全的d?生物素粗品；最后將生物素粗品精制得到精品d?生物素。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種脫芐合成d-生物素的改進方法，其具體步驟如下：第一步，將雙芐基生物素溶解于惰性溶劑中，然后加入液氨，常壓下，控制溫度低于液氨的沸點，分多次加入金屬鈉，金屬鈉的投料總摩爾量是雙芐生物素摩爾量的2-4倍；金屬鈉投料完畢，直到反應(yīng)液的顏色由藍(lán)色轉(zhuǎn)變成乳白色時，脫單芐基的過程結(jié)束，加入與金屬鈉等摩爾量的固體氯化銨，攪拌中和，將氨揮發(fā)，加水，調(diào)pH值為2-6，單芐基生物素從水溶液中析出，過濾干燥后，得到的產(chǎn)物直接用于下一步保護反應(yīng)；第二步，酰胺基的保護：上步得到的產(chǎn)物通氮氣保護，加入作為溶劑兼反應(yīng)劑的硅烷保護劑，在80-126℃下反應(yīng)，檢測原料消失即為反應(yīng)終點，保護完畢直接減壓回收硅烷保護劑，得到單芐基生物素的基團保護物，第二步的產(chǎn)物直接進入下一脫芐進程；第三步，脫去另一分子芐基的反應(yīng)：將第二步得到的產(chǎn)物溶解于惰性溶劑中，然后加入液氨，常壓下，控制溫度低于液氨的沸點，分多次加入金屬鈉，金屬鈉的投料總摩爾量是雙芐生物素摩爾量的1-2倍；金屬鈉投料完畢，...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：皮士卿，王業(yè)節(jié)，郭東初，張偉峰，潘夏峰，
申請(專利權(quán))人：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33