一種延胡索乙素口服緩釋制劑制造技術

本發明專利技術涉及一種延胡索乙素的新型口服緩釋制劑。該制劑以延胡索乙素為主要成分，結合多重原理，即，人體的胃小凹“捕獲”原理、中空構造漂浮原理、高分子的溶脹及粘附原理及胃的排空作用原理設計得到的一種可被胃粘膜表面的胃小凹結構所截留的粒徑范圍為10～80μm的胃滯留長達10h的中空緩釋微球。其組成材料可以是藥劑學上可接受的胃溶性或腸溶性或難溶性材料的一種或多種組合。其制備方法可以采用乳化擴散-揮發法、模板法、噴霧冷凍干燥法、復凝聚法、自組裝法或懸浮法。該制劑可作為慢性、持續性、非重度疼痛的長效鎮痛制劑，克服了已上市的延胡索乙素片劑、注射劑的作用時間短、需頻繁用藥及易催眠的缺陷，且無依賴成癮性，具有良好市場前景。

【技術實現步驟摘要】
【專利說明】-種延胡索乙素口服緩釋制劑
本專利技術屬藥物新劑型與新
，具體設及一種W延胡索乙素為主要活性成分 的多單元胃滯留緩釋（長效）制劑的設計。 【
技術介紹
】 延胡索乙素，即（Tetr址y化opalmatine)化學名為(Π-2,3,9,10-四甲氧基-5,8， 13，13a-四氨-6Η-二苯并哇嗦，別名四氨己馬汀。其性狀為白色或淡黃色片狀結 晶，無臭，味微苦，放置后色漸變深。延胡索乙素在乙酸或氯仿中極易溶解，在水或堿溶液中 幾乎不溶，異哇嘟類生物堿鎮痛藥。具有鎮痛及催眠作用。用于內科病痛（如消化性潰腸 痛），產前陣痛，產后子宮縮痛，月經痛，頭痛及失眠等癥。該藥臨床用作鎮痛藥，為非麻醉性 鎮痛藥，不屬于解熱消炎鎮痛藥。其鎮痛作用較杜冷下弱，但較一般解熱鎮痛藥強，與曲馬 多相當，但無曲馬多引起的惡屯、、嘔吐的副作用，對慢性持續性疼痛及內臟純痛效果較好， 對創傷及手術后疼痛的作用較差。近年來發現延胡索乙素除鎮痛作用外，尚有明顯的鎮靜 催眠作用，因此適用于緊張性疼痛或因疼痛所致的失眠病人。其最大優點是毒性低，安全性 大，無成癒性。其作用機制尚待闡明，可能與通過抑制腦干網狀結構上行激活系統、阻滯腦 內多己胺受體的功能有關。 目前元胡止痛方的劑型較多，第一批國家非處方藥目錄中收載的劑型有片劑、硬 膠囊劑、顆粒劑 (沖劑）、滴丸劑、日服液、栓劑、洗劑、注射液等。日服每次100~150mg，每日2~ 4次。從鼠與兔試驗表明，在高劑量時，延胡索乙素極易透過血腦屏障度BB)而進入腦組織， 因而高劑量時表現出快速嗜睡副作用。運從一定程度上降低了患者順應性，因而限制了其 應用。雖然后來陸續出現了其他劑型的研究報道，如速釋的口崩片、分散片、鼻腔噴霧劑，緩 釋的雙層片、殼聚糖緩釋小球等，但無論單純的速釋或緩釋制劑均有一定的局限性，如速釋 制劑引起的頻繁的嗜睡副作用會影響患者的正常工作，而緩釋制劑又不能迅速止痛。 陽0化]而胃漂浮中空微球化uoyantmic;rospheres，BM)--近年在微囊化技術和漂浮制 劑技術的基礎上交叉發展而來的新型給藥載體，是一種W高分子為載體材料制成的內部具 有空屯、結構的多單元胃漂浮新型給藥載體，文獻報道的其粒徑范圍多為5~200μm。BM利用人體的胃小凹作為天然"陷阱"機理，產生具有分布面積大、漂浮時間長、局 部刺激性小、釋放和吸收的個體差異小的優勢，克服了單一單元緩釋系統在體內的分布面 積小、胃內滯留時間不足W藥物有效吸收時間、"全有"或"全無"的釋藥局限、藥物仍存在突 釋等的缺點，使藥物生物利用度大大的提高。而相比于同是多單元系統的胃漂浮微球，中空 微球利用其特有的中空構造，降低微球整體密度、增加比表面積，提高漂浮率，且中空微球 粒徑小，易于涂布在胃體的胃小凹上，利用飲用水的浮力和胃排空的雙重作用，使得其更能 有效的延長胃內滯留時間從而提供一系列緩控釋的機會。故將延胡索乙素制成胃漂浮中空 微球的制劑療效明確，作用持久，副作用極小。因而延胡索乙素胃漂浮中空微球的研制和開 發越受青睞和關注。 【
技術實現思路
】 BM的使用局限性：胃內漂浮制劑設計成敗的關鍵在于能否在胃內產生預期的漂 浮效果，若不能漂浮，則僅當于一個普通的緩釋制劑。而BM緩釋制劑作用的原理是利用BM 內部中空的構造特點，使得其口服后在胃液中的密度小于胃內容物的密度從而漂浮于胃液 上實現延長胃部滯留時間的目的。但研究表明，除非在胃內存有大量的水，否則低密度的釋 藥系統不能在胃內漂浮。由于胃腸道排空和蠕動等的生理活動和不同患者的個體差異因素 導致胃內的液體并不是時刻充足于能使BM漂浮，故有關文獻指出必須讓患者每隔比喝一 杯水來創造胃內漂浮的環境。但對于健康腸胃，水的胃排空速率為5~lOmin左右，可見通 過患者反復飲水來實現BM緩釋作用并不現實，因此未見其上市。 而本專利技術設計的BM首次利用五重原理：人體的胃小凹"捕獲"原理、中空構造漂 浮原理、高分子的溶脹及粘附原理，再結合飲用水的浮力及胃排空的雙重作用原理，要求BM 的粒徑為10~80μm，既能有效的解決上訴關鍵問題，又能利用多方面機制而有保障的完 成延長胃內滯留時間的目的。其中，本專利技術也首次提出人體的胃小凹"捕獲"原理，其內容 為：控制BM的粒徑，利用患者飲用的水的浮力和胃排空的雙重作用，帶動BM使其能夠更廣 泛均勻地涂布于胃黏膜層的胃小凹上，從而延長胃內滯留時間，發揮更持久的作用。 W11] 本專利技術通過合理設計，成功地解決上述關鍵問題，該制劑配方如下： 制備采取：乳化-揮發法。 其中，所用的載體材料是：乙基纖維素、聚乙締醇、丙締酸樹脂、海藻酸鋼、殼聚糖、 甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素等釋放度允許的一種或多種混合載體材料；所述的有機溶 劑是：乙醇、乙酸、丙酬、二氯甲燒、乙酸乙醋等中的一種或一種W上的混合物；所述的乳化 劑是：聚乙締醇、吐溫-80、十二烷基硫酸鋼中的一種。 該延胡索乙素口服緩釋制劑的制備方法為： 陽016] A.分散相準備：將上述處方量的延胡索乙素、載體材料放入燒杯中，加入適量的 有機溶劑溶解，備用。B.連續相的準備：取處方量的乳化劑于純化水中充分溶解，25~40°C保溫備用。 陽ο化]C.將上述分散相在300~80化pm的磁力攬拌下緩緩滴入連續相中，25~40°C下 連續攬拌0. 5~化至有機溶劑揮發完全，鏡檢，微球形態合格后，抽濾，真空干燥或烘箱中 低溫干燥。化W上所有設及延胡索乙素的操作都在避光的條件下進行。 本專利技術制劑產當前第1頁1 2 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種可被胃粘膜表面的胃小凹結構所截留(捕獲)的粒徑范圍為10～80μm的胃滯留中空緩釋微球，其特征在于所包載的活性成分為延胡索乙素。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：朱瑞芳，田福榮，沈烽，張靜涵，戎昱欣，戚貝貝，姜義娜，
申請(專利權)人：溫州醫科大學，
類型：發明
國別省市：浙江;33