一種兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制備方法。具體而言，本發明專利技術的莫西沙星滴眼液包含以質量濃度計的下列組分：5～6g/L的鹽酸莫西沙星，3～5g/L的黃原膠，1～4g/L的玻璃酸鈉，6～8g/L的等滲調節劑，余量為蒸餾水，pH值由pH調節劑調節至6.0～8.0。本發明專利技術創造性地復合應用黃原膠/玻璃酸鈉凝膠體系，實現了兼具眼淚仿生和角膜靶向功能：黃原膠具有與淚液相似的仿生流變學特性，使得在低剪切力時具有較高的粘度，在高剪切力時均勻涂布在眼球表面；玻璃酸鈉作用于角膜細胞的CD44受體，提高了細胞攝取量，實現了靶向吸收。與普通莫西沙星滴眼液相比，具有與淚液相容、無異物刺激感、滯留時間長、生物利用度較高等特點。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，涉及一種兼具眼淚仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制備方法。
技術介紹
眼部給藥系統是一種具有局部治療作用特征的藥物傳遞系統，臨床上主要用于抗菌、消炎、散瞳、麻醉、治療青光眼、降低眼內壓等。目前，眼科用藥主要分為滴眼液劑、滴眼油劑、眼膏、結膜下注射和玻璃體內注射等方式。局部滴注藥物是眼部給藥的首選方式，但由于眼部對于外源性物質具有先天性的保護作用，導致藥物的生物利用度較低，數量上僅有5％的藥物能夠通過角膜吸收。眼部滴注給藥的主要屏障來源于眼前段的三大屏障：淚液膜屏障、角膜屏障和結膜屏障，滴入眼部的藥物首先就要克服淚液膜屏障。覆蓋于角膜、結膜表面的淚液膜由最外側的脂質層、中間的水性液體層以及靠近角膜表面的黏液層組成，因此藥物需要具有一定的親水性和親脂性才能透過淚液膜到達眼表。同時，由于淚液的更新作用，藥物與淚液混合后僅能在眼部停留1～2分鐘，更加增大了藥物到達眼表的難度。另外，角膜也含有三層具有屏障作用的結構，包括上皮細胞、基質層、內皮層，也從一定程度上影響了藥物的生物利用度。以上只是眼部的部分屏障作用，不能涵蓋眼部對于藥物的復雜屏障機制，但克服眼部屏障的方法主要有兩點：一是增加給藥載體與眼表上皮細胞的接觸時間；二是提高藥物載體對脂溶性和水溶性屏障的滲透作用。傳統的滴眼液中所使用的凝膠載體材料(如羥丙甲纖維素、卡波姆等)只是單一地增加物理粘度，往往只能在藥物滴注后的20～50秒內起到增加藥物滯留時間的作用，而隨后由于淚液的大量沖刷，藥物在3～5分鐘內便被迅速消除。因此，新型高分子材料的應用將是開發眼部給藥系統的關鍵，理想的高分子材料不僅對眼部具有良好的生物粘附性，而且對藥物的滲透具有促進作用。莫西沙星是由德國Bayer公司開發的第四代廣譜高效氟喹諾酮類抗生素，1999年9月在德國上市。相比于國內熱銷的老一代喹諾酮類藥物——左氧氟沙星，其具有明顯的臨床優勢，主要包括：(1)結構優勢，抗菌活性強，耐藥性低，光毒性小；(2)抗菌譜廣，起效快；(3)安全性高，耐受性好，臨床應用廣，可用于兒童，已經成為臨床上主要應用的抗生素之一。黃原膠是一種多糖類生物高分子，1969年被美國FDA首先批準用于食品和藥品，現已作為藥用輔料載入2010版中國藥典。黃原膠的基本結構由以β-1,4-鍵連接的D-葡萄糖主鏈和包含三糖單位的側鏈組成，其側鏈由D-甘露糖和D-葡糖醛酸交替連接而成。黃原膠在低剪切力時具有較高的粘度，能牢牢地吸附在角膜表面，但在高剪切力時(即人體瞬目條件下)粘度迅速降低，隨著瞬目動作在眼球表面均勻涂布，減少眼部的異物感，進而避免反射性流淚造成的沖刷。玻璃酸鈉(SH)，又稱透明質酸鈉，是由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸鈉重復交聯而形成的一種氨基聚糖類生物高分子，由雞冠提取法或微生物發酵法制得。粘附分子CD44是分布廣泛的細胞表面糖蛋白，參與細胞和細胞、細胞和基質之間的特異性粘連。在正常角膜中，CD44在上皮細胞基底膜、角膜細胞以及角膜緣血管內皮細胞均有表達，其受體可以與玻璃酸鈉特異性結合，實現跨膜通道的開放，為跨細胞吸收提供路徑。
技術實現思路
針對上述情況，本專利技術的目的在于提供一種改良型莫西沙星滴眼液及其制備方法，該滴眼液不但能夠靶向作用于角膜，對眼部具有良好的生物粘附性，而且能夠模擬眼淚的流變學性質，對藥物活性成分的吸附和滲透具有促進作用。為了實現上述目的，本專利技術采用下列技術方案：一種兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其包含以質量濃度計的下列組分：5～6g/L的鹽酸莫西沙星，3～5g/L的黃原膠，1～4g/L的玻璃酸鈉，6～8g/L的等滲調節劑，余量為蒸餾水，pH值由pH調節劑調節至6.0～8.0。優選的，在上述莫西沙星滴眼液中，所述玻璃酸鈉為中分子量玻璃酸鈉，分子量為500000～1000000Da。通常情況下，眼球對滲透壓具有一定的耐受范圍，滲透壓的調整不必過于精密，但是低滲溶液最好調至等滲，以免產生眼部的不適感。優選的，在上述莫西沙星滴眼液中，所述等滲調節劑為氯化鈉。為了避免過強的刺激性，并且使藥物趨向于穩定，通常使用緩沖液來調節藥液的pH值。優選的，在上述莫西沙星滴眼液中，所述pH調節劑為硼酸鹽緩沖液，所述硼酸鹽緩沖液由硼酸、氫氧化鈉和蒸餾水配制而成。上述兼具眼淚仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制備方法，其包括下列步驟：1)按照配方中的用量稱取鹽酸莫西沙星，加入到部分蒸餾水中，加熱并攪拌使之溶解，得到溶液A；2)按照配方中的用量稱取玻璃酸鈉，加入到步驟1)中制得的溶液A中，加熱并攪拌使之溶解，得到溶液B；3)按照配方中的用量稱取黃原膠和等滲調節劑，加入到部分蒸餾水中，攪拌使之充分溶脹，過5μm和1μm二級濾膜，得到溶液C；4)將步驟2)中制得的溶液B緩慢加入到步驟3)中制得的溶液C中，采用pH調節劑調節pH至6.0～8.0，補加蒸餾水至足量，得到溶液D；5)將步驟4)中制得的溶液D進行高壓蒸汽滅菌，冷卻至室溫，中間體檢測合格后進行無菌灌裝，即得兼具眼淚仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液。鹽酸莫西沙星和玻璃酸鈉具有一定的水溶性，稍微加熱并配合攪拌即可完成溶解過程。優選的，在上述制備方法中，步驟1)和步驟2)中所述加熱的溫度為50～80℃。優選的，在上述制備方法中，步驟5)中所述高壓蒸汽滅菌的溫度為121℃，時間為15分鐘。與現有技術相比，采用上述技術方案的本專利技術具有如下優點：1、本專利技術創造性地復合應用黃原膠/玻璃酸鈉凝膠體系，實現了兼具眼淚仿生和角膜靶向功能；2、黃原膠具有與淚液相似的仿生流變學特性，使得本專利技術的滴眼液能夠在低剪切力時具有較高的粘度，牢牢地吸附在角膜表面，并且在高剪切力時(即人體瞬目條件下)迅速降低粘度，隨著瞬目動作均勻地涂布在眼球表面，避免反射性流淚造成的沖刷；3、玻璃酸鈉作用于角膜細胞的CD44受體，顯著提高了細胞攝取量，實現藥物的靶向吸收；4、通過靜電力、側鏈纏繞等多種機制，黃原膠、玻璃酸鈉能夠實現與眼表黏蛋白較強的粘附性，從而延長藥物的滯留時間，提高生物利用度。附圖說明圖1為兩種莫西沙星滴眼液的角膜滯留情況示意圖，其中對照組滴眼液中不含黃原膠和玻璃酸鈉成分。具體實施方式下面將通過附圖和具體的實施例對本專利技術做出進一步的詳細說明，但下列實施例并非旨在限制本專利技術的保護范圍。另外，除非特殊說明，下列實施例中所使用的儀器、材料、試劑等均可通過常規的商業手段獲得。實施例1：兼具眼淚仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制備。配方：制備方法：(1)稱取鹽酸莫西沙星5.0g，加入到400ml蒸餾水中，加熱至50～80℃，攪拌使之溶解，得到溶液A；(2)向步驟(1)中制得的溶液A中加入玻璃酸鈉4.0g，加熱至50～80℃，攪拌使之溶解，得到溶液B；(3)稱取黃原膠3.0g和氯化鈉6.0g，加入到400ml蒸餾水中，攪拌使之充分溶脹，過5μm和1μm二級濾膜，得到溶液C；(4)將步驟(2)中制得的溶液B緩緩加入到步驟(3)中制得的溶液C中，采用硼酸鹽緩沖液調節pH至7.0，補水至1000ml，得到溶液D；(5)將步驟(4)中制得的溶液D于121℃高壓蒸汽滅菌15min，冷卻至室溫，中間體檢測合格后無菌灌裝于LDPE眼藥水瓶中，每支5ml，即得20本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其包含以質量濃度計的下列組分：5～6g/L的鹽酸莫西沙星，3～5g/L的黃原膠，1～4g/L的玻璃酸鈉，6～8g/L的等滲調節劑，余量為蒸餾水，pH值由pH調節劑調節至6.0～8.0。

【技術特征摘要】
1.一種兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其包含以質量濃度計的下列組分：5～6g/L的鹽酸莫西沙星，3～5g/L的黃原膠，1～4g/L的玻璃酸鈉，6～8g/L的等滲調節劑，余量為蒸餾水，pH值由pH調節劑調節至6.0～8.0。2.根據權利要求1所述的兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其特征在于，所述玻璃酸鈉為中分子量玻璃酸鈉，分子量為500000～1000000Da。3.根據權利要求1所述的兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其特征在于，所述等滲調節劑為氯化鈉。4.根據權利要求1所述的兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其特征在于，所述pH調節劑為硼酸鹽緩沖液，所述硼酸鹽緩沖液由硼酸、氫氧化鈉和蒸餾水配制而成。5.一種根據權利要求1至4中任一項所述的兼具眼淚仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制備方法，其包括下列步驟：1)按照配方中的用量...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張真真，廉云飛，張軍東，吳劍英，
申請(專利權)人：上海昊海生物科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31