本發明專利技術公開一種TRUSS基因在脂肪肝糖尿病疾病中的功能和應用。以TRUSS基因敲除小鼠和野生型C57小鼠為實驗對象，通過高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型，結果表明與野生型C57小鼠對比，TRUSS基因敲除小鼠體重減輕，空腹血糖水平低于對照組WT小鼠。通過腹腔注射葡萄糖耐量實驗發現TRUSS基因敲除小鼠對葡萄糖的耐受能力明顯增強。從小鼠肝臟重量及肝臟/體重比以及脂質成分、糖原含量病理染色結果等說明高脂飲食的TRUSS?KO小鼠脂肪肝病變明顯減輕，脂質蓄積顯著減少，肝損傷程度明顯減輕。因此，TRUSS可作為篩選治療脂肪肝和/或II型糖尿病的藥物靶標，其抑制劑可用于制備治療脂肪肝和/或II型糖尿病的藥物。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種腫瘤壞死因子受體相關泛支架和信號蛋白基因(Tumornecrosisfactorreceptor-associatedubiquitousscaffoldingandsignalingprotein，TRUSS)作為藥物靶標在篩選預防、緩解和/或治療脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中應用。
技術介紹
隨著人類生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病的發病率在不斷上升并且呈現全球化和低齡化的特征。據統計，全球糖尿病患者已超過3億人，其中Ⅱ型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)占90％以上，到2030年，患病人數將超過4億。值得注意的是，當前兒童、青少年以及青年人群中T2DM前期發病率劇增，這也意味著在未來的糖尿病的發病人群將擴大，防治難度將會大大增加。當前已有許多藥物靶點被發現并被應用于糖尿病治療領域，但由于靶點機制問題，很多傳統的抗T2DM藥物存在低血糖、心血管事件、體重增加等副作用，這限制了他們的使用。近幾年，針對DPP-4、GLP-1R以及SGLT2等靶點的抗糖尿病新藥顯示出相對低的副作用風險和良好的降糖效果，但這些藥物仍然不能從根本上治療糖尿病。因此，人們一直在尋求治療效果更好、患者順應性更高的抗糖尿病藥物。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一種無過量酒精攝人，以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。單純性脂肪肝并不是靜止不變的，如果不采取任何措施任其發展，其可以進展為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)、肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌，發展為肝硬化或肝癌的比例分別為5％～10％和1％～2％。此外，脂肪肝還可損害消化系統功能，降低人體免疫力、減弱解毒功能，影響激素代謝，嚴重影響了人們的身體健康和生活質量，也給社會帶來沉重負擔。由于NAFLD的發病機制尚未完全明確，且目前尚缺乏有效的治療手段，主要以預防為主。由于近年來NAFLD的發病率迅速增長且呈低齡化趨勢，其受到了廣泛關注。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，T2DM合并NAFLD的患病率正逐年增加。研究結果顯示，在糖尿病人群中，NAFLD患病率可高達80％[1]。在有些患者中肝臟脂肪沉積可能是影響其T2DM發展的主要因素[2]。另一方面，如果T2DM控制不佳或充分發展，不僅促進脂肪肝生成，而且使肝損傷加重，甚至形成非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維變性、肝硬化及肝細胞癌[3]。T2DM合并NAFLD的患者控制血糖的能力不及T2DM不合并NAFLD的患者[4]。T2DM合并NAFLD將大大增加由于肝硬化、肝細胞癌和心血管并發癥導致的死亡風險[5]。目前，雖然控制高脂血癥在T2DM伴NAFLD患者中的治療作用仍有待探究，但是NAFLD的治療主要包括針對糖尿病和心血管風險因子的積極控制。研究表明，在合并T2DM和NAFLD的患者中，只有噻唑烷二酮類藥物吡格列酮顯示出肝臟組織學的明顯改善。因此，我們對于NAFLD的診斷治療仍存在極大挑戰。未來我們應該制定特異的篩選標準以及治療方案以期應用于臨床T2DM和NAFLD患者，尤其是T2DM和NAFLD合并的患者。腫瘤壞死因子受體相關蛋白(TRUSS)是一個新近報道的分子量約為91kDa的TNF-R1結合蛋白，表達廣泛，但富集在心臟、肝臟和睪丸組織。序列分析顯示TRUSS的包含殘基440-797的C-末端區域是一個亮氨酸高度富集的區域，并且包含多種假定的雙亮氨酸和酸性簇內化模式。另外，TRUSS包含五個(P/S/A/T)x(Q/E)E或者STRUSSE一致序列和TRAF-2結合模式，其中四個位于TRUSS的N-末端，一個位于C-末端。研究表明TRUSS可以通過募集一種DDB1(damage-specificDNA-bindingprotein1)–CUL4(Cullin4)E3泛素化連接酶復合體，調節原癌基因Myc的降解，在癌癥發生過程中發揮一定作用[6]；另外，TRUSS可與細胞周期S相特異的E3連接酶Skp2結合，導致TRUSS的泛素化和接下來蛋白酶體介導的降解[7]。雖然對于TRUSS的分子功能有了一定的了解，但是其在生理病理狀態下的作用尚無報道，TRUSS在脂肪肝、糖尿病中的作用更是有待探索。參考文獻：1.FanJG,FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinchina.JHepatol.2009；50:204-2102.LoriaP,LonardoA,AnaniaF.Liveranddiabetes.Aviciouscircle.HepatolRes.2013；43:51-643.SmithBW,AdamsLA.Nonalcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus:Pathogenesisandtreatment.NatRevEndocrinol.2011；7:456-4654.WilliamsonRM,PriceJF,GlancyS,PerryE,NeeLD,HayesPC,FrierBM,VanLookLA,JohnstonGI,ReynoldsRM,StrachanMW.Prevalenceofandriskfactorsforhepaticsteatosisandnonalcoholicfattyliverdiseaseinpeoplewithtype2diabetes:Theedinburghtype2diabetesstudy.DiabetesCare.2011；34:1139-11445.CusiK.Treatmentofpatientswithtype2diabetesandnon-alcoholicfattyliverdisease:Currentapproachesandfuturedirections.Diabetologia.2016；59:1112-11206.ChoiSH,WrightJB,GerberSA,ColeMD.Mycproteinisstabilizedbysuppressionofanovele3ligasecomplexincancercells.GenesDev.2010；24:1236-12417.JamalA,SwarnalathaM,SultanaS,JoshiP,PandaSK,KumarV.Theg1phasee3ubiquitinligasetrussthatgetsderegulatedinhumancancersisanovelsubstrateofthes-phasee3ubiquitinligaseskp2.CellCycle.2015；14:2688-2700
技術實現思路
為解決上述現有技術的缺陷和不足，本專利技術的目的在于提供一種TRUSS基因的表達與脂肪肝、Ⅱ型糖尿病之間的相互關系，提供一個用于治療脂肪肝、Ⅱ型糖尿病的靶基因TRUSS的新用途，進而把TRUSS基因應用于脂肪肝、Ⅱ型糖尿病的治療。本專利技術的目的通過以下本文檔來自技高網...
【技術保護點】
TRUSS基因作為藥物靶標在篩選保護肝臟及糖代謝的藥物中的應用。
【技術特征摘要】
1.TRUSS基因作為藥物靶標在篩選保護肝臟及糖代謝的藥物中的應用。2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于：所述的藥物是抑制TRUSS基因表達的藥物；所述的應用是非診斷和非治療的。3.TRUSS基因作為藥物靶標在篩選預防、緩解和/或治療脂肪肝、Ⅱ型糖尿病的藥物中的應用。4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于：所述的藥物是抑制TR...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李紅良，張志仁，
申請(專利權)人：武漢大學，
類型：發明
國別省市：湖北;42
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