聚乙二醇與腫瘤壞死因子α或其類似物的偶聯物及其醫藥用途制造技術

本發明專利技術涉及聚乙二醇與腫瘤壞死因子α或其類似物的偶聯物及其醫藥用途。具體而言，本發明專利技術涉及一種聚乙二醇-腫瘤壞死因子α，或聚乙二醇-腫瘤壞死因子α類似物的偶聯物，及其制備方法，以及其作為治療劑在預防或治療腫瘤或癌癥中的用途。本發明專利技術的聚乙二醇-腫瘤壞死因子α或其類似物的偶聯物能夠降低藥物的急性毒性，減少靜脈給藥頻率，減少施用藥物的劑量，增加抗腫瘤治療效果，而解決非腸道給藥腫瘤壞死因子α蛋白藥效半衰期短的問題，達到預防或治療腫瘤或癌癥的目標，因此具有有利的醫用前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術設及聚乙二醇-腫瘤壞死因子a aNF a)或聚乙二醇-腫瘤壞死因子a 類似物的偶聯物，及其制備方法，W及其作為治療藥物在預防或治療腫瘤或癌癥中的用途。
技術介紹
腫瘤壞死因子a (TNFa)是一個能夠引發惡性腫瘤細胞調亡的多功能細胞因 子蛋白。TNFa由活化的單核巨隧細胞分泌，是迄今為止所發現的抗腫瘤活性最強的細 胞因子，其對多種惡性腫瘤細胞具有明顯的殺滅細胞（tumoricidal)和腫瘤細胞抑制 (tumoristatic)作用（Carswell,EA等人，1975,Anendotoxininducedserumfactor thatcausesnecrosisoftumors.Proc.Natl.Acad.Sci.USA72 ;3666-3670)。 TNFa在1970年代末期由美國科學家所發現，TNFa可通過與一個高分子量受體 (TNFRl)及一個較低分子量的受體（TNFR2)結合，來傳導所有的細胞生理學，個體生理學， 病理學，W及殺滅惡性腫瘤細胞的藥理學作用（An化ews JS等人，1990. Characterization of the receptors for tumor necrosis factor (TNF) and lymphotoxin (LT) on humanlymphocytes. J. Immunol. 144；2582-2591.Dembic Z等人,1990.Two human TNF receptors have similar extracellular, but distinct intracellular, domain sequences.切tokine 2 :231-237)。已經發表的臨床治療早期黑色素癌癥和治療軟組織惡 性肉瘤的藥效實驗數據顯示：TNFa在人體內循環時間太短，并且血液循環系統器官毒性 過高，因此它用于惡性黑色素瘤、軟組織肉瘤的非腸道注射形式的臨床療效不佳度artlett DL等人，A phase !trial of continuous hyperthermic peritoneal perfusion with tumor necrosis factor and Cispl曰tin in the treatment of peritoneal c曰rcinom曰t osis, Cancer, 83:1251-1261.)。但是在一種人體局部治療惡性腫瘤的臨床試驗模型中，即 肢體離體灌注模型（isolated perfused limb model)中，TNFa可W從患者單一肢體的局 部動脈灌注，肢體上的黑色素瘤或肉瘤病灶可在較長時間暴露于局部動脈注射的TNFa藥 物，然后肢體中的TNFa可W從另一端的回流靜脈血管被導入到一個累容器里。運種肢體 離體灌注模型在運用于避免TNF a回流至全身循環系統而產生全身器官毒性的情況下，顯 示了優越的殺滅惡性腫瘤細胞的臨床治療效果煙iristoforidis, D等人，Isolated limb perfusion:distinct tourniquet and tumor necrosis factor effects on the early hemodynamic response. 2003. Arch Surg, 138:17-25. Eggermont, AM等人，1996. Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosisfactor-alpha in combination with interferon gamma and mephalan for non-resectable extremity soft tissue sa;rcomas:a multicenter trial ;J. Clin. Oncol, 14:2653-2665.)。在此治療人體局部的 末期惡性腫瘤臨床試驗中，局部灌注的TNFa藥物可大幅度增加腫瘤病灶藥物暴露水平， 然后藥物可由靜脈血管回流導入到一個累容器里，因而降低患者的全身循環系統的全身毒 性。從運些人體局部治療臨床實驗數據可W發現，TNFa對于肢體上的黑色素瘤或軟組織 肉瘤細胞的治療效果十分驚人巧ggermont,AM等人，2003.Tumornecrosisfactor-based isolatedlimbperfusionwithforSoftTissueSarcomasandMelanoma:Ten yearsofsuccessfulAnti-vascularTherapy.CurrOncolRep, 5:79-80.FrakerDL等 人,BiologicaltherapywithTNF:systemicadministrationandisolatedlimb perfusion. 1995.In:V.T.Devita,S.HeilmanandS.A.RosenbergSA.Philadelphia:J. B.LippincottCo.PP295-328.VanEtten,B.等人，2003.Fiftytumornecrosis factor-basedisolatedlimbperfusionsforlimbsalvageinpatientsolderthan 75yearswithlimb-threateningsofttissuesarcomasandotherextremitytumors. Ann.Surg化col. 10:32-37.)。臨床試驗結果證實TNFa在末期惡性腫瘤患者人體內療效特 征為病灶腫瘤細胞出血性壞死，局部腫瘤病灶的完全緩解治療率甚至可達到90%W上。 為克服TNFa在人體內循環時間短的缺點，從而使其能夠更廣泛地應用于惡性 腫瘤疾病的全身性臨床治療，近年來國內外學者正在努力研究TNFa藥物載體傳遞系統， 即高分子化學修飾方法，W便延長藥物半衰期，提高藥物的祀向性，W及降低藥物的不良 反應。本專利技術人提出，利用聚乙二醇修飾技術，來解決非腸道給藥TNFa蛋白藥物半衰期 短的缺點，延長藥物半衰期，從而能夠運用在人體上，利用非腸道給藥方式充分呈現殺死 (tumoricidalactivity)惡性腫瘤細胞，而非抑制制止（tumoristaticactivity)惡性腫 瘤細胞生長的特異生物活性。
技術實現思路
陽〇化]為了克服現有技術的缺陷，本專利技術的目的在于提供一種新的聚乙二醇-腫瘤壞死 因子a或聚乙二醇-腫瘤壞死因子a類似物的偶聯物。本專利技術利用不同聚合方式或不同 聚合鏈長度的活化聚乙二醇對腫瘤壞死因子a或其類似物進行化學修飾，從而產生一系 列新化學組成與化學結構的用于預防或治療各種惡性腫瘤的藥物。 本專利技術所述的腫瘤壞死因子a類似物可W為TNFa的突變蛋白，優選TNFa的 A2化、G3化單點突變TNFa類似蛋白。 在本專利技術一個優選的實施方案中，所述聚乙二醇為線性聚乙二醇，且所述聚乙二 醇線性鏈的長度范圍為5, 000-20, 000,優選為20, 000。 在本專利技術另一個優選的實施方案中，所述聚乙二醇為活化的聚乙二醇，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
聚乙二醇?腫瘤壞死因子α或聚乙二醇?腫瘤壞死因子α類似物的偶聯物，其中所述腫瘤壞死因子α(TNFα)類似物為TNFα的A21K、G31K單點突變類似物蛋白。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭凌云，唐建軍，劉群奇，時小燕，徐戎，
申請(專利權)人：岳陽新華達制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：湖南;43