本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)的有益效果在于，提供了一種新的異土木香內(nèi)酯衍生物，其具有抗腫瘤活性；本發(fā)明專利技術(shù)的含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物具有親水性，適用制備多種制劑，可提高異土木香內(nèi)酯的生物利用度。
A lactone derivative containing polyethylene glycol group, preparation and application thereof
The invention relates to a lactone derivative containing polyethylene glycol group, a preparation method and an application thereof. The invention has the advantages of a new kind of isoalantolactone derivatives is provided, which has antitumor activity; isoalantolactone derivatives containing polyethylene glycol group of the invention is hydrophilic, suitable for making various preparations, can improve isoalantolactone bioavailability.
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物及其制備和應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及異土木香內(nèi)酯的衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)介紹
槲皮素是黃酮類化合物的重要組成部分，具有廣泛的藥理作用和生物活性，如抗氧化和清除氧自由基、降血壓、保護(hù)心肌缺血、避免缺血再灌注損喪、增強(qiáng)免疫功能及抗癌、抗病毒和鎮(zhèn)痛作用等。近年來，槲皮素對人卵巢癌、乳腺癌、白細(xì)胞、胃腸道腫瘤細(xì)胞的增殖的抑制作用，備受關(guān)注。以槲皮素為母體，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，提高其藥物活性，對發(fā)現(xiàn)新型藥物，有重要的意義。土木香(Inulahelenium)別名祁木香,為菊科(Compositae)旋覆花屬植物,多年生草本,根供藥用。土木香在古方中用于祛痰、鎮(zhèn)咳和抗菌。近年來研究發(fā)現(xiàn)，土木香中的倍半萜-異土木香內(nèi)酯類成分有抗腫瘤細(xì)胞增殖作用和抗結(jié)核分支桿菌等新作用。但是，由于異土木香內(nèi)酯不溶于水，在體內(nèi)的生物利用度低，限制了它的應(yīng)用。異土木香內(nèi)酯生理活性廣泛，體內(nèi)作用點多，特異性較差。在其結(jié)構(gòu)中引入聚乙二醇，可形成親水性化合物，改善它的吸收，同時，高分子量的聚乙二醇的接入，有可能改變其代謝動力學(xué)方式，提高其抗癌作用。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物，其具有抗癌的作用，為親水性化合物。本專利技術(shù)的另一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物的制備方法。本專利技術(shù)的再一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物的用途。以下對本專利技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)描述。本專利技術(shù)提供的含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物，包括其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下所示：式中，R為烴基，被鹵素、羥基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烴基，芳基，取代的芳基，芳雜環(huán)基，雜環(huán)基，硫脲基，脲基。所述的含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物具體實例結(jié)構(gòu)如下：。本專利技術(shù)還提供了上述化合物的制備方法：式中，R為烴基，被鹵素、羥基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烴基，芳基，取代的芳基，芳雜環(huán)基，雜環(huán)基，硫脲基，脲基。本專利技術(shù)的含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物具有抗癌活性，具有好的水溶性，適用多種制劑。通過以下實施例進(jìn)一步舉例說明本專利技術(shù)，但應(yīng)注意本專利技術(shù)的范圍并不受這些實施例的任何限制。具體實施方式實施例1化合物（1）的制備芐胺(23.5mg,0.22mmo1)溶于5mL無水乙醇中，室溫攪拌，加入異土木香內(nèi)酯(46.4mg,0.2mmo1),室溫反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，析出固體，過濾，丙酮重結(jié)晶，得中間體（a），收率80%，將中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1)，K2CO3（27.6mg,0.2mmo1）和PEG600(60.0mg,0.1mmo1)加入10mL無水乙醇中，攪拌，滴加氮芥磷酰二氯（28.9mg,0.1mmo1）的5mL無水乙醇溶液，室溫反應(yīng)3h，過濾，濾液減壓濃縮至一定體積，加入10倍體積的乙醚，析出結(jié)晶，過濾，乙醚洗滌，干燥，得粗品。將粗品加一定量的乙醇溶解，再加入10倍體積的乙醚結(jié)晶，過濾，干燥，得化合物（1）。實施例2化合物（2）的制備用L-丙氨酸甲酯(25.9mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（b），收率83%，用中間體（b）(36.6mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（2）。實施例3化合物（3）的制備用乙醇胺(13.4mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（c），收率78%，用中間體（c）(29.3mg,0.1mmo1)和PEG2000(200.0mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（3）。實施例4化合物（4）的制備用2-氯乙胺(17.5mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（d），收率78%，用中間體（d）(31.1mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（4）。實施例5化合物（5）的制備用4-氨基吡啶(20.7mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（e），收率43%，用中間體（e）(32.6mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（5）。實施例6化合物（6）的制備用40%甲胺(17.0mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（f），收率74%，用中間體（f）(32.6mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(26.3mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（6）。實施例7化合物（7）的制備用氨基脲(16.5mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（g），收率85%，用中間體（g）(30.7mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（7）。實施例8化合物（8）的制備用氨基硫脲(20.0mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（h），收率86%。用中間體（h）(32.3mg,0.1mmo1)和PEG6000(600.0mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（8）。實施例9化合物（9）的制備用甘氨酸甲酯(19.6mg,0.22mmo1)代替實施例1中的芐胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同實施例1，得中間體（i），收率79%，用中間體（i）(32.1mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替實施例1的中間體（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同實施例1，得化合物（9）。實施例10含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物抗腫瘤活性含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物用滅菌水配制成10mg／ml的原藥貯存液：4℃保存，臨用時以RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋，0.22μm微孔濾膜過濾。HO-8910(人卵巢癌細(xì)胞)、U251(人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系細(xì)胞)、T-98（人腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞）、MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞)、KT(人乳腺癌細(xì)胞)、HEC-1（人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞）均購買于本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物，包括其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，如下式所示：
【技術(shù)特征摘要】
1.一種含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物，包括其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，如下式所示：式中，R為烴基，被鹵素、羥基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烴基，芳基，取代的芳基，芳雜環(huán)基，雜環(huán)基，硫脲基，脲基。2.根據(jù)權(quán)利1所述的含有聚乙二醇基的異土木香內(nèi)酯衍生物，其特征在于，R為烴基，被鹵素、羥基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烴基，芳基，取代的芳基，芳雜環(huán)基，雜環(huán)基，硫脲基，脲基。3.根據(jù)權(quán)...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：史蘭香，劉斯婕，張冀男，張寶華，郭瑞霞，
申請(專利權(quán))人：石家莊學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：河北,13
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