本發(fā)明專利技術(shù)公開一種沙坦類小檗堿偶合物制備方法及其醫(yī)藥用途，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，將沙坦類衍生物與小檗堿通過化學(xué)合成成鹽，解決了沙坦類衍生物藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā)揮。以及鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。該類衍生物在動物實驗中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)高血壓大鼠血壓作用。其主要作用體現(xiàn)在能阻斷各種途徑產(chǎn)生的所有血管緊張素Ⅱ與其特殊受體結(jié)合，從而減弱或阻斷其升壓作用。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
：本專利技術(shù)涉及食品制藥
，具體涉及一種沙坦類小檗堿偶合物在治療高血壓、調(diào)節(jié)血壓產(chǎn)品中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
：根據(jù)2002年調(diào)查數(shù)據(jù)，我國18歲以上成人高血壓患病率為18.8％，估計目前我國約有2億高血壓患者，每10個成年人中就有2人患有高血壓，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5。在我國高血壓人群中，絕大多數(shù)是輕、中度高血壓(占90％)，輕度高血壓占60％以上。然而，我國人群正常血壓(<120/80mmHg)所占比例不到1/2。血壓正常高值水平人群占總成年人群的比例不斷增長，尤其是中青年，已經(jīng)從1991年的29％增加到2002年的34％，是我國高血壓患病率持續(xù)升高和患病人數(shù)劇增的主要來源。估計我國每年新增高血壓患者1000萬人。2007年全球沙坦類藥物的銷售額達(dá)到了194億美元，占據(jù)了全球藥品市場的2.72％。沙坦類藥品主要作用體現(xiàn)在能阻斷各種途徑產(chǎn)生的所有血管緊張素Ⅱ與其特殊受體結(jié)合，從而減弱或阻斷其升壓作用，可以長期服用調(diào)節(jié)血壓。小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效。以往多認(rèn)為口服后不易吸收，對痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌引起的腸道感染、眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等有效，臨床主要用于腸道感染的治療。隨著研究的深入，近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常、舒張血管、保護(hù)心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、降血壓、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。然而由于沙坦類的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā)揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡管，沙坦類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高沙坦類藥物和小檗堿的生物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
：本專利技術(shù)提供式(I)的衍生物制備方法和其作為治療高血壓、調(diào)節(jié)血壓的藥物中應(yīng)用。通過藥理學(xué)方面實驗發(fā)現(xiàn)，該類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是沙坦類藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動物實驗中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)高血壓大鼠血壓作用。其主要作用體現(xiàn)在能阻斷各種途徑產(chǎn)生的所有血管緊張素Ⅱ與其特殊受體結(jié)合，從而減弱或阻斷其升壓作用。本專利技術(shù)提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：式(I)中，R為R1＝H或C1～C18直鏈或支鏈烷烴。式(I)的衍生物制備方法，包括以下步驟：(1)將鹽酸小檗堿溶于0.01～5mol/L無機(jī)堿溶液中；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入式(I)所述相應(yīng)酸化合物溶液，60-70℃加熱攪拌1-8h；(3)將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得式(I)所述化合物；步驟(1)中的無機(jī)堿溶液：其特征在于鹽酸小檗堿與無機(jī)堿摩爾比為1:1～1:3，優(yōu)選1:0.95～1.05；其中無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣中的一種或兩種以上；溶液為0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70％乙醇溶液；步驟(2)中相應(yīng)酸化合物溶液是指，是指相應(yīng)酸化合物溶于0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70％乙醇溶液；本專利技術(shù)提供式(I)的衍生物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療高血壓、調(diào)節(jié)血壓。具體實施例通過以下實施例以更好的說明本專利技術(shù)。但本專利技術(shù)不受下述實施例的限制。實施例1依普沙坦小檗堿偶合物的合成取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70℃，攪拌溶解，再加入4.2g依普沙坦，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得依普沙坦小檗堿偶合物6.3g，收率83％。實施例2依普沙坦小檗堿偶合物的合成取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70℃，攪拌溶解，再加入5.0g依普沙坦，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得依普沙坦小檗堿偶合物6.6g，收率87％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4+337.12found337.26；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC23H26N2O4S426.16found426.34。實施例3纈沙坦小檗堿偶合物的合成取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70℃，攪拌溶解，再加入4.3g纈沙坦，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得纈沙坦小檗堿偶合物6.2g，收率81％。實施例4纈沙坦小檗堿偶合物的合成取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70℃，攪拌溶解，再加入4.8g纈沙坦，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得纈沙坦小檗堿偶合物6.7g，收率87％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4+337.12found337.26；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H29N5O3436.23found436.38。實施例5坎地沙坦小檗堿偶合物的合成取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70℃，攪拌溶解，再加入4.4g坎地沙坦，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得坎地沙坦小檗堿偶合物6.2g，收率80％。實施例6坎地沙坦小檗堿偶合物的合成取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7-8，升溫至60-70℃，攪拌溶解，再加入4.8g坎地沙坦，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得坎地沙坦小檗堿偶合物6.6g，收率85％。ESI-MS(M本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
本專利技術(shù)提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：其特征在于式(I)中，R為以下官能團(tuán)，可以為沙坦類含有羧基，但不限于此，R1＝H?C1～C18支鏈或支鏈烷烴。
【技術(shù)特征摘要】
1.本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：
其特征在于式(I)中，R為以下官能團(tuán)，可以為沙坦類含有羧
基，但不限于此，R1＝HC1～C18支鏈或支鏈烷烴。
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟：
(1)將鹽酸小檗堿溶于0.01～5mol/L無機(jī)堿溶液中；
(2)向步驟(1)所得的溶液中加入式(I)所述相應(yīng)酸化合物溶液，60-70℃加熱攪拌1-
8h；
(3)將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得式(I)
所述化合物。
3.權(quán)利要求2所述的步驟(1)中的無機(jī)堿溶液：其特征在于鹽酸小檗堿與無機(jī)堿摩爾比
為1:1～...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊嶺，何勇，吳宗好，
申請(專利權(quán))人：合肥華方醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：安徽;34
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