小檗堿鹽、熊去氧膽酸鹽、相關復方及其制備方法和應用技術

由具有藥理活性的有機酸和小檗堿組成的組合物，以及這些組合物用于治療多種疾病或功能障礙的相關應用。由小檗堿和具有藥理活性的有機酸制備而成，或由熊去氧膽酸和有藥理活性的有機堿制備而成的化合物，及含有該種化合物的相關藥物組合物，及其制備方法，和其在治療和/或預防疾病或功能障礙方面的應用。所述化合物和藥物組合物可用于治療多種疾病及功能障礙，如糖尿病、糖尿病并發癥、血脂異常、高脂血癥、肥胖、代謝綜合征、前驅糖尿病、動脈粥樣硬化、心臟病、神經退行性疾病、肌少癥、肌肉萎縮、炎癥、癌癥和包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病或肝移植物抗宿主病等在內的肝臟疾病。針對病毒引起的慢性肝病和酒精性肝病，所述化合物還可有效改善肝功能。

Berberine salt, ursodeoxycholic acid salt and related compound, preparation method and application thereof

Compositions comprising pharmacologically active organic acids and berberine, and related applications of these compositions for the treatment of a variety of diseases or disorders. Organic acids produced by berberine and pharmacologically active compounds prepared, or by ursodeoxycholic acid and pharmacological activity of organic alkali was prepared, and the related drug containing the compound composition and its preparation method, and its application in the treatment or prevention of disease and / or dysfunction. The compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of many diseases and disorders, such as diabetes, complications of diabetes, dyslipidemia, hyperlipidemia, obesity, metabolic syndrome, atherosclerosis, pre diabetes, heart disease, neurodegenerative diseases, sarcopenia, muscle atrophy, inflammation, cancer and non alcoholic fatty liver, including fatty liver disease, nonalcoholic fatty hepatitis, cholestatic liver disease or liver graft-versus-host disease, liver disease. The compounds can also effectively improve liver function in cases of chronic liver disease and alcoholic liver disease caused by viruses.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】小檗堿鹽、熊去氧膽酸鹽、相關復方及其制備方法和應用優先權和相關申請本申請要求于2014年6月29日分別遞交的申請號為62/030,140和62/030,147的美國臨時申請的優先權，以及2015年3月4日遞交的申請號為62/128,077的美國臨時申請的優先權，上述申請的所有內容全部通過引用整體并入本文。
本專利技術涉及新型治療性化合物、藥物組合物，及其制備方法和在治療中的應用。本專利技術尤其涉及小檗堿和具有藥理活性的有機酸組成的新型組合物，及其使用方法。該專利技術還尤其涉及新型鹽及其使用方法，所述鹽為小檗堿和有機酸的新型鹽以及熊去氧膽酸和有機堿的新型鹽，同時還涉及含有該新型鹽的藥用組合物，及新型鹽或藥物組合物的使用方法。本專利技術的化合物和藥物組合物可用于治療和/或預防多種疾病或功能障礙，包括代謝疾病或代謝功能障礙，例如，前驅糖尿病、糖尿病、糖尿病并發癥、血脂異常、他汀類藥物不耐受患者的血脂異常、高血脂、高膽固醇血癥、高甘油三脂癥、糖尿病合并血脂異常、或肥胖。此外,本專利技術的化合物和藥物組合物可用于治療和/或預防動脈粥樣硬化、心臟疾病、神經退行性疾病、肌少癥、肌肉萎縮、炎癥、癌癥以及各種肝臟疾病或肝功能紊亂,如脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病或肝移植物抗宿主病。此外,針對病毒引起的慢性肝病及酒精性肝病，本專利技術的化合物和藥物組合物可改善肝功能。
技術介紹
糖尿病是一種廣泛流行的代謝功能紊亂性疾病，，全世界大約有有超過3億的人患有糖尿病。如果沒有有效的預防手段，該數字將會在2030年達到5億。糖尿病主要有三種類型：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和妊娠糖尿病。在此三種糖尿病中，Ⅱ型糖尿病最為常見，占糖尿病病例的90-95％。Ⅱ型糖尿病的特點是胰島素分泌受損，肝葡萄糖的產量增多，以及外周組織對胰島素的響應降低，即，胰島素抵抗。對于Ⅱ型糖尿病有多種治療措施，但是通常伴有各種副作用。最佳治療措施應該是在保證安全的基礎上，在疾病早期采用具有互補治療機制的藥物聯合進行干預。盡管通過過去幾十年的不懈努力，對糖尿病的理解和治療取得了有意義的進展，但是糖尿病患者發生并發癥風險仍然有所增加，很多糖尿病患者正在受苦于高血糖、高膽固醇和高血壓所引起的心臟、血管、眼睛、腎臟和神經等方面多種并發癥的折磨。心血管疾病是糖尿病患者最常見的死因。由腎臟小血管的損害引起的糖尿病腎病會導致腎功能下降或腎功能衰竭。在血糖水平和血壓過高的情況下，全身神經損傷會引起糖尿病神經病變。大多數糖尿病患者會并發糖尿病視網膜病變，從而導致視力下降或失明。持續性的高血糖，以及高血壓和高膽固醇是造成糖尿病視網膜病變的主要原因。盡管已開發許多抗糖尿病藥物，但其并未完全滿足對糖尿病及其并發癥的有效治療及處置方面的需求。代謝綜合征是一個術語，指的是一組同時發生的風險因素(例如，腹部(向心性)肥胖、高血壓、高空腹血漿葡萄糖、高血清甘油三酯，以及低水平的高密度脂蛋白)。代謝綜合征已被證實會增加患心血管疾病的風險，尤其是心衰和糖尿病。研究估計,代謝綜合征在美國的發病率約占成年人口的34％。盡管有治療方法，但一線方案仍是生活方式的改變。盡管被推薦用來減少心血管患病風險，高劑量的他汀類藥物已被認為與更高的糖尿病發病風險正相關，尤其對有代謝綜合征的病人而言。血脂異常是一種脂蛋白代謝紊亂,包括脂蛋白過多(高脂血癥)或缺乏。血脂異常可能會表現為血液中總膽固醇水平升高、低密度脂蛋白膽固醇(“壞”膽固醇)水平升高和甘油三酯水平升高，以及高密度脂蛋白膽固醇(“好”膽固醇)水平下降。在很多情況下都需要考慮到血脂異常的可能，包括糖尿病，其為血脂異常的一種常見原因。高血脂癥是指血漿膽固醇的升高(高膽固醇血癥)、甘油三酯升高(高甘油三酯血癥)、或者兩者同時升高，亦或是高密度脂蛋白水平降低，這些都會導致動脈粥樣硬化發生。發病原因可能是原發的(遺傳的)，也可能是后天的。該疾病可以通過測定血漿總膽固醇、甘油三酯和各脂蛋白水平來診斷。治療方案涉及到飲食改變、鍛煉及服用降脂藥物。心血管疾病(CV)，通常用術語“心臟病”代替，指的是一系列影響心臟的疾病，如冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、腦血管疾病等。許多種類的心血管疾病可通過健康的生活方式來預防或治療；也可以通過各種藥物，如抗血小板藥物、抗凝血劑、洋地黃、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE)、β受體阻滯劑和降低密度脂蛋白藥物等來控制動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病或肥胖，從而達到預防或治療心血管疾病的目的。由于多種疾病并發,患者通常需要服用多種藥物。因此，患者期待通過服用一片藥片能解決多種治療需求。由于具有預防心血管疾病的明確作用，在處方藥中，他汀類藥物是應用最廣泛的一種。盡管他汀類藥物通常具有良好的耐受性，但部分患者仍發生了他汀非耐受的情況，因此在使用時需要慎重考慮他汀非耐受的風險。此外，患者有時會擔心他汀類藥物在導致糖尿病、癌癥和記憶力喪失方面的潛在風險，并因此對是否需要持續服藥產生顧慮。對于他汀類非耐受患者，可使用非他汀類降低低密度脂蛋白的藥物。然而，直至PCSK9抑制劑被批準上市，沒有其他被批準藥物像他汀類藥物一樣有效。急需為這類患者研發出替代他汀的有效藥物。神經退行性疾病是一個涵蓋性術語，代指一系列主要影響人類腦神經的病癥。神經元是神經系統(包括大腦和脊髓)的基礎結構。神經元受到損傷或死亡后通常不能夠再生新的神經元來替代死亡或受損的神經元。神經退行性疾病的例子包括帕金森病、阿爾茨海默氏癥和亨廷頓氏舞蹈癥。神經退行性疾病是一種無法治愈并使人日益衰弱的疾病，其會導致神經細胞的漸進性退化和/或死亡。針對神經退行性疾病未被滿足的醫療需求，急切需要研制開發出有效的治療藥物。肌肉萎縮表現為肌肉量的減少，包括部分的或全部肌肉衰亡。肌肉萎縮的發生是由于蛋白質合成與降解之間的失衡。肌肉萎縮會顯著影響病人的生活質量，患者將無法完成某些特定工作或增加發生事故的危險(如，跌倒)。肌肉萎縮與年齡增長相關，同時可以是不同疾病引發的嚴重后遺癥，包括癌癥、艾滋病和糖尿病。與未患有糖尿病的老年人相比，患有Ⅱ型糖尿病的老年人骨骼肌強度較低，并且伴有骨骼肌量的過度損失。目前，沒有被批準的藥物可用于治療骨骼肌萎縮。肌少癥首要的特點是肌肉萎縮，伴隨有肌肉組織質量下降，通常具有如下特點：肌纖維被脂肪所替代、肌纖維化程度的增加、肌肉代謝的改變、氧化應激反應以及肌肉神經接點的退化，并且導致肌肉功能的進一步退化和喪失。目前，沒有批準藥物可用于治療肌少癥。癌癥是涉及細胞異常生長的一類疾病，這些細胞具有入侵或擴散至人體其他部位的潛在能力。在2012年，全球大約有1400萬新癌癥病例的產生。在男性中最常見的癌癥包括肺癌、前列腺癌、結腸癌和胃癌，在女性中則是乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌和宮頸癌。盡管對癌癥有多種治療手段選擇，包括手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療和姑息療法，癌癥依舊是健康最大的威脅，15％的人類死亡原因和癌癥相關。脂肪肝是一種可逆的病癥，其主要是由甘油三酯大液泡通過脂肪變性過程在肝細胞中堆積引起的。盡管脂肪肝的產生有多種原因，脂肪肝可以被視為因過度飲酒和肥胖而引起的全球性的“一種”疾病。非酒精脂肪性肝病(NAFLD)是一種脂肪肝類型，指在沒有過度飲酒的情況下，過多的脂肪沉本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種藥物組合物，包含：(a)小檗堿或其衍生物或類似物；(b)一個或多個具有藥理活性的有機酸；以及(c)由需要而定的藥學上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑，其中，所述小檗堿和所述具有藥理活性的有機酸用量為：當對有需要個體給藥后，各組分用量保證對應的藥物組合物能夠有效治療、預防或緩解一種或多種疾病或代謝障礙；所述一種或多種疾病或代謝障礙選自代謝紊亂、心臟疾病、動脈粥樣硬化、神經退行性疾病、肝臟疾病、肌少癥、肌肉萎縮、炎癥和癌癥或哺乳類動物(包括人)的其它相關疾病或功能障礙。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.07.29 US 62/030,140;2014.07.29 US 62/030,147;1.一種藥物組合物，包含：(a)小檗堿或其衍生物或類似物；(b)一個或多個具有藥理活性的有機酸；以及(c)由需要而定的藥學上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑，其中，所述小檗堿和所述具有藥理活性的有機酸用量為：當對有需要個體給藥后，各組分用量保證對應的藥物組合物能夠有效治療、預防或緩解一種或多種疾病或代謝障礙；所述一種或多種疾病或代謝障礙選自代謝紊亂、心臟疾病、動脈粥樣硬化、神經退行性疾病、肝臟疾病、肌少癥、肌肉萎縮、炎癥和癌癥或哺乳類動物(包括人)的其它相關疾病或功能障礙。2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述一種或多種具有藥理活性的有機酸選自R-(+)-α-硫辛酸、羥基檸檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，二十二碳五烯酸、烏索酸、科羅索酸、膽酸、奧貝膽酸、熊去氧膽酸及其他列于表1的有機酸。3.如權利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括選自表2的小檗堿衍生物或小檗堿類似物。4.如權利要求1-3任意一項中所述的組合物，其特征在于，還包含第三種組分，所述第三種組分選自維生素D、維生素C、維生素E、維生素B12、維生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸鉻和釩。5.如權利要求1-4任意一項中所述的組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是代謝紊亂疾病，所述代謝紊亂疾病包括糖尿病、糖尿病并發癥、肥胖、血脂異常、糖尿病合并血脂異常,他汀類非耐受患者的血脂異常、代謝綜合征、前驅糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪肝炎。6.如權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述代謝紊亂疾病是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。7.如權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述糖尿病并發癥是糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變、或大血管并發癥，所述大血管并發癥包括心肌梗死、中風或腿部供血不足。8.如權利要求1-4任意一項中所述的組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是動脈粥樣硬化或者心臟病。9.如權利要求1-4任意一項中所述的組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是神經退行性疾病。10.如權利要求1-4任意一項中所述的組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是癌癥。11.如權利要求10所述的組合物，其特征在于，所述癌癥包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝細胞性肝癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌、白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤和膠質母細胞瘤。12.如權利要求1-4任意一項中所述的組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是肌少癥和肌肉萎縮癥。13.如權利要求12中所述的組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是骨骼肌萎縮。14.如權利要求1所述的組合物，包含在藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。15.如權利要求1中所述的組合物，包括小檗堿和R-(+)-α-硫辛酸、小檗堿和羥基檸檬酸、小檗堿以及二十碳五烯酸和(或)二十二碳六烯酸、小檗堿以及烏索酸和(或)科羅索酸、或小檗堿以及膽酸和(或)熊去氧膽酸。16.如權利要求15中所述的組合物，其特征在于，還進一步包含第三種組分，該組分選自維生素D、維生素C、維生素E、維生素B12、維生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸鉻和釩。17.一種用于治療、緩解或預防代謝紊亂、心臟疾病、神經退行性疾病、肝臟疾病的方法，包括給予有需要的個體服用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：(a)小檗堿或其衍生物或類似物；以及(b)一種或多種具有藥理活性的有機酸，其用量為有效治療劑量；以及(c)根據需要而定的一種在藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑,18.權利要求17項中所述的方法，其特征在于，其所針對的代謝紊亂包括糖尿病、糖尿病并發癥、肥胖、血脂異常、糖尿病合并血脂異常、他汀類非耐受患者的血脂異常、代謝綜合征、前驅糖尿病、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。19.權利要求17-18項中所述的方法，其特征在于，代謝紊亂是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。20.權利要求17-18項中所述的方法，其特征在于，代謝紊亂是血脂異常、糖尿病合并血脂異常，或他汀類非耐受患者的血脂異常。21.如權利要求17-18項中所述的方法，其特征在于，代謝紊亂是指脂肪肝，或非酒精性脂肪性肝病。22.權利要求17-18項中所述的方法，其特征在于，代謝紊亂是指非酒精性脂肪性肝炎。23.權利要求17-18項中所述的方法，其特征在于，糖尿病并發癥是指糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變或大血管并發癥，所述大血管并發癥包括心肌梗死、中風或腿部供血不足。。24.權利要求17-18項中所述的方法，其特征在于，前驅糖尿病是指異常的空腹血糖和/或異常的糖耐量。25.權利要求17-24項中所述的方法，其特征在于，一個或多個具有藥理活性的有機酸選自R-(+)-α-硫辛酸、羥基檸檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、烏索酸、科羅索酸、膽酸、奧貝膽酸、熊去氧膽酸或表1中列出的其他有機酸。26.權利要求17-25項中所述的方法，其特征在于，藥物組合物中包含選自表2的小檗堿衍生物或類似物。27.權利要求17-26項中所述的方法，其特征在于，藥物組合物進一步包含以下一種或多種成分，所述成分選自維生素D、維生素C、維生素E、維生素B12、維生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸鉻和釩。28.權利要求17項中所述的方法，其特征在于，藥物組合物是由小檗堿和R-(+)-α-硫辛酸組成，有需要的個體患有糖尿病和(或)糖尿病并發癥。29.權利要求17項中所述的方法，其特征在于，藥物組合物是由小檗堿和羥化檸檬酸組成，有需要的個體患有糖尿病和(或)肥胖癥。30.權利要求17項中所述的方法，其特征在于，藥物組合物是由小檗堿與二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸組合而成，有需要的個體患有糖尿病合并/或血脂異常，心臟病，動脈粥樣硬化，或神經退行性疾病。31.權利要求17項中所述的方法，其特征在于，，藥物組合物是由小檗堿與科羅索酸和/或烏索酸組合而成。有需要的個體患有糖尿病和肌少癥，或肌肉萎縮。32.權利要求17項中所述的方法，其特征在于，，該藥物組合物包括小檗堿，以及膽酸，奧貝膽酸和熊去氧膽酸中的一個或多個，有需要的個體患有血脂異常、糖尿病合并血脂異常、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪肝炎。33.權利要求28-32項中所述的方法，其特征在于，該藥物組合物進一步包括一個或多個組分，所述組分選自維生素D、維生素C、維生素E、維生素B12、維生素A、苯磷硫胺，吡啶甲酸鉻和釩。34.權利要求17-33項中所述的方法，其特征在于，治療、緩解或預防代謝紊亂是通過降低機體的血糖水平來實現的。35.權利要求17-33項中所述的方法，其特征在于，治療、緩解或預防代謝紊亂是通過降低總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平以及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平來實現的。36.權利要求17-33項中所述的方法，其特征在于，治療、緩解或預防代謝紊亂是通過使機體的肝酶水平正常化來實現的。37.權利要求17-33項中所述的方法，其特征在于，治療、緩解或預防代謝紊亂是通過改變胰島素信號通路，從而降低血糖水平來實現的。38.權利要求17-33項中所述的方法，其特征在于，治療，緩解或預防代謝障礙是通過以下方法實現的：調節多種代謝途徑如增加胰島素的分泌，提高胰島素敏感性，減少肝臟內葡萄糖的生成，減少葡萄糖的吸收，改善血脂情況，抗炎從而達到預期的藥理作用。39.一個試劑裝備包括：(i)一種藥劑是小檗堿或其衍生物或其類似物；(ii)第二種藥劑是從有藥理活性的有機酸或天然提取物中選出的一種或多種；(iii)第三種藥劑是從維生素D、維生素C、維生素E、維生素B12、維生素A、苯磷硫胺、吡啶甲酸鉻、釩中選出的一種或多種；及(iv)對患有或可能將患有一種或多種疾病或功能障礙的個體給予第一、二、三種藥劑的使用說明，所述一種或多種疾病或功能障礙包括代謝紊亂、動脈粥樣硬化、心臟病、肌少癥、肌肉萎縮、神經退行性疾病、肝臟疾病以及癌癥。40.權利要求39項中所述的試劑裝備，其特征在于，第二類藥劑選自下列有機酸的一種或多種：R-(+)-α-硫辛酸、羥基檸檬酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、烏索酸、科羅索酸、肉桂酸、膽酸、奧貝膽酸、熊去氧膽酸、齊墩果酸、水楊酸、樺木酸、綠原酸、咖啡酸、椴樹酸、乙酰左旋肉堿，S-烯丙基半胱氨酸亞砜，S-甲基半胱氨酸亞砜、泛酸、抗壞血酸、視黃酸、大黃酸、煙酸、生物素和表1中列出其他有機酸。41.權利要求39或40項中所述的試劑裝備，其特征在于，，小檗堿衍生物或類似物選自表2。42.一種高純度的酸-堿加成鹽，其分子式為：(X+)m(U-)n(I)其中，(a)U-是熊去氧膽酸或其衍生物或其類似物的陰離子部分；(b)X+是具有藥理活性的有機堿的陽離子部分；以及(c)m和n是從1、2、3、4、5和6分別選出的整數，從而使得鹽構型達到電荷平衡。43.如權利要求42項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，所述熊去氧膽酸的衍生物或類似物選自表3。44.如權利要求42或43項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，所述具有藥理活性的有機堿選自小檗堿、二甲雙胍、肉毒堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿和其他公認的對一種或多種疾病或功能障礙有藥理活性的有機堿，所述一種或多種疾病或功能障礙包括慢性肝臟疾病、代謝性疾病或功能障礙、或哺乳類動物(包括人)的其它相關疾病或功能障礙。45.如權利要求42-44任意一項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是小檗堿或其衍生物或類似物的陽離子部分,且m＝1，n＝1。46.如權利要求45所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，所述小檗堿衍生物或類似物選自表2。47.如權利要求42-44任意一項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是二甲雙胍或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。48.如權利要求47項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，所述二甲雙胍的衍生物或類似物選自表4。49.如權利要求42-44任意一項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是肉毒堿或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。50.如權利要求49所述的酸-堿加成鹽，其特征在于所述肉毒堿的衍生物或類似物選自表5。51.如權利要求42-44任意一項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是黃連堿或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。52.如權利要求42-44任意一項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是巴馬汀或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。53.如權利要求42-44任意一項所述的酸-堿加成鹽，其特征在于U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是藥根堿或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。54.一種藥物組合物，包含一定量的酸-堿加成鹽，所述酸-堿加成鹽的分子式為：(X+)m(U-)n(I)其中，(a)U-是熊去氧膽酸或其衍生物或其類似物的陰離子部分；(b)X+是具有藥理活性的有機堿的陽離子部分；以及(c)m和n是從1，2，3，4，5和6分別選擇的整數，使得鹽構型達到電荷平衡，所述鹽類能夠有效治療、預防或緩解一種或多種疾病或功能障礙，所述一種或多種疾病或功能障礙包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、代謝疾病或障礙如前驅糖尿病、糖尿病、高脂血癥、糖尿病合并血脂異常、他汀類非耐受患者的血脂異常、肥胖或哺乳類動物(包括人)的相關疾病或功能障礙，該藥物組合物中還包含在藥學上可接受的輔料、載體或稀釋劑。55.如權利要求54項所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。56.如權利要求54項所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是膽汁淤積性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病或酒精性肝病。57.如權利要求54項所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是前驅糖尿病、糖尿病、高血脂癥、糖尿病合并血脂異常，或他汀類非耐受患者的血脂異常。58.如權利要求54項所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病或功能障礙是肥胖.59.如權利要求54-58任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述熊去氧膽酸衍生物或類似物選自表3。60.如權利要求54-59任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述具有藥理活性的有機堿選自小檗堿、二甲雙胍、肉毒堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿和其他公認的對一種或多種疾病或功能障礙有藥理活性的有機堿組成的組，所述一種或多種疾病或功能障礙包括慢性肝病、代謝性疾病或功能障礙，或哺乳類動物(包括人)的其它相關疾病或功能障礙。61.如權利要求54-60任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是小檗堿或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。62.如權利要求61所述的藥物組合物，其特征在于，所述小檗堿衍生物或類似物選自表2。63.如權利要求54-60任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是二甲雙胍或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1.64.如權利要求63項所述的藥物組合物，其特征在于，二甲雙胍的衍生物或類似物選自表465.如權利要求54-60任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是肉毒堿或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。66.如權利要求65項所述的藥物組合物，其特征在于，肉毒堿或其衍生物或類似物選自表5.67.如權利要求54-60任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是黃連堿或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1.68.如權利要求54-60任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是巴馬汀或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1.69.如權利要求54-60任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，U-是熊去氧膽酸的陰離子部分，X+是藥根堿或其衍生物或類似物的陽離子部分，且m＝1，n＝1。70.如權利要求54-69任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，還包括以下成分的一種或多種：維生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、白藜蘆醇和維生素D。71.治療、緩解或預防疾病或功能紊亂的一種方法，包括將一種藥物組合物給予有需要的個體，該藥物組合物包含一定量的酸-堿加成鹽，所述鹽的分子式為：(X+)m(U-)n(I)其中(a)U-是熊去氧膽酸或其衍生物或其類似物的陰離子部分；(b)X+是具有藥理活性的有機堿的陽離子部分；(c)m和n是從1，2，3，4，5和6分別選擇的整數，從而使鹽構型達到電荷平衡。所述的鹽類能夠有效治療，預防或緩解一種或多種疾病或功能障礙，所述疾病或功能障礙包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積性肝病，肝移植物抗宿主病，病毒引起的慢性肝病，酒精性肝病、代謝疾病如前驅糖尿病、糖尿病、高脂血癥、糖尿病合并血脂異常、他汀類非耐受患者的血脂異常、肥胖、或哺乳類動物(包括人)的其它相關疾病或功能紊亂，該藥物組合物同時包含在藥學上可接受的輔料，載體或稀釋劑。72.如權利要求71項所述的方法，其特征在于，所述疾病或功能障礙是脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。73.如權利要求71項所述的方法，其特征在于，所述疾病或功能障礙是膽汁淤積性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病或酒精性肝疾病。74.如權利要求71項所述的方法，其特征在于，疾病或功能障礙是前驅糖尿病、糖尿病或高血脂、糖尿病合并血脂異常，或他汀類非耐受患者的血脂異常。75.如權利要求71項所述的方法，其特征在于，，疾病或功能障礙是指肥胖癥.76.如權利要求71-75任意一項所述的方法，其特征在于，，熊去氧膽酸衍生物或類似物選自表3。77.如權利要求71-76任意一項所述的方法，其特征在于，具有藥理活性的有機堿選自小檗堿、二甲雙胍，肉毒堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿和其他公認的對一種或多種疾病或功能障礙有藥理活性的有機堿，所述疾病或功能障礙包括慢性肝病、代謝性疾病或功能障礙，或哺乳類動物(包括人)的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉利平，
申請(專利權)人：深圳君圣泰生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東,44