小檗堿熊去氧膽酸鹽的組合物及其用于治療脂肪性肝病、糖尿病和高脂血癥的方法技術

本發明專利技術提供了小檗堿熊去氧膽酸鹽(BUDCA)的藥物組合物及其用于治療脂肪性肝病、糖尿病和高脂血癥以及相關疾病和病癥的方法。和高脂血癥以及相關疾病和病癥的方法。和高脂血癥以及相關疾病和病癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】小檗堿熊去氧膽酸鹽的組合物及其用于治療脂肪性肝病、糖尿病和高脂血癥的方法
[0001]本申請要求于2020年10月23日提交的美國臨時申請序列號63/104,754的優先權權益，該臨時申請的全部內容以引用方式并入本文。


[0002]本專利技術整體涉及小檗堿熊去氧膽酸鹽(BUDCA)的組合物及其用于治療用途的方法。具體地，本專利技術涉及用于治療脂肪性肝病、糖尿病和高脂血癥以及相關疾病和病癥的BUDCA的藥物組合物和使用方法，作為單藥治療、與其他藥物聯合治療或者作為輔助用藥。

技術介紹

[0003]BUDCA是一種新的分子實體并且可口服施用。該化合物公開于WO 2016/015634A1(PCT/CN2015/085350)和WO 2018/205987 A1(PCT/CN2018/086461)中，這些專利申請中的每一者的全部內容以引用方式整體并入本文。BUDCA是小檗堿(BBR)和熊去氧膽酸(UDCA)的離子鹽，由下式表示：
[0004][0005]脂肪性肝病(又名肝脂肪變性)是一種肝臟中過多脂肪堆積的疾病。脂肪肝可以是一種可逆的疾病，通過脂肪變性過程，甘油三酯脂肪大液泡在肝細胞中積累。并發癥可包括肝硬化、肝癌和食管靜脈曲張。
[0006]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是脂肪性肝病的一種形式，是由脂肪在沒有過量攝入酒精的患者的肝臟內過度沉積而導致。NAFLD通常被認為與代謝綜合征有關，例如胰島素抗性、高血壓和肥胖。NAFLD影響著發達國家三分之一的成年人。
[0007]非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是肝臟的壞死性炎性疾病，其可導致纖維化(瘢痕形成)并且可能進展為肝硬化。因此，NASH是NAFLD更為極端的形式，伴有慢性炎癥并可導致進行性纖維化、肝硬化，并最終導致肝衰竭和死亡。NASH通常與肥胖、糖尿病、高血壓和高脂血癥有關。NASH的主要特征是肝臟中的脂肪，伴有炎癥反應和損傷。NASH通常是一種“沉默”的肝病，大多數患有該疾病的人感覺良好，并且沒有意識到他們的肝臟有問題。然而，NASH可能會很嚴重，并且可導致肝硬化，此時肝臟永久性損傷、形成瘢痕并且不再正常工作。
[0008]血脂異常是一種以血脂(例如，甘油三酯、膽固醇和/或脂肪磷脂)的含量異常為特征的疾病，包括脂蛋白過度產生(高脂血癥)或缺乏。血脂異常可表現為血液中總膽固醇、“壞”的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯濃度的升高，以及“好”的高密度脂蛋白(HDL)
膽固醇濃度的降低。
[0009]高脂血癥是血漿膽固醇的升高(高膽固醇血癥)、甘油三酯的升高(高甘油三酯血癥)或兩者的升高，或者是能導致動脈粥樣硬化的低水平的高密度脂蛋白。在發達國家，大多數血脂異常是高脂血癥。這通常歸因于飲食和生活方式。糖尿病(diabetes mellitus，又名diabetes)是一組以高血糖(葡萄糖)水平為特征的疾病，因為身體不能產生足夠的胰島素或無法對胰島素正常響應。糖尿病已成為大流行病，目前全世界大有超過3億人患有糖尿病。如果缺乏有效的預防，該數字將會在2030年增長到5億。糖尿病可引起廣泛的健康并發癥。急性并發癥包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態或死亡。糖尿病是血脂異常的常見原因。
[0010]糖尿病有三種主要類型：1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病。其中，2型糖尿病是糖尿病最常見的形式，占病例的90％
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95％。2型糖尿病的特征在于胰島素分泌受損、肝葡萄糖產量增加以及外周組織對胰島素的響應降低，即胰島素抗性。許多治療性治療可用于管理2型糖尿病，但是它們通常伴有各種副作用。最佳的療法應該是安全的，并且包括在早期開始使用具有互補作用機制的組合藥物。
[0011]盡管過去的幾十年在理解和管理脂肪肝、糖尿病和血脂異常(特別是高脂血癥)疾病方面不斷地作出努力并取得了有意義的進展，但是患有這些疾病的患者患有許多嚴重并發癥的風險仍然有所增加，并且許多患者也的確患有許多嚴重并發癥。肝癌對患有脂肪肝(特別是NASH)的患者來說仍然是重大的風險。
[0012]對于可有效用于治療和管理這些疾病和相關并發癥的療法存在顯著未滿足的需求。

技術實現思路

[0013]本專利技術部分基于用于治療脂肪性肝病、糖尿病和高膽固醇血癥的BUDCA的新型組合物和使用方法，任選地作為其他藥物(諸如依澤替米貝(ezetimibe)或本哌朵依酸(bempedoic acid))的輔助用藥或者與二甲雙胍、胰島素和胰高血糖素樣肽
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1(GLP
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1)激動劑共同施用。
[0014]在一方面，本專利技術整體涉及用于治療高脂血癥的方法。該方法包括向對其有需要的受試者施用治療有效量的包含BUDCA的藥物組合物。
[0015]在另一方面，本專利技術整體涉及用于降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL
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c)、總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)的方法。該方法包括向對其有需要的受試者施用治療有效量的包含BUDCA的藥物組合物。
[0016]在又一方面，本專利技術整體涉及用于治療脂肪性肝病合并糖尿病的方法。該方法包括向患有脂肪性肝病和糖尿病兩者的受試者施用治療有效量的包含BUDCA的藥物組合物。
[0017]在又一方面，本專利技術整體涉及包含250mg至2,500mg(例如，500mg至2,000mg、500mg至1,500mg、1,000mg至2,500mg、500mg至1,000mg)的BUDCA的單位劑型。
[0018]在又一方面，本專利技術整體涉及BUDCA用于治療脂肪性肝病合并糖尿病的用途。
[0019]在又一方面，本專利技術整體涉及BUDCA用于治療NASH合并2型糖尿病的用途。
[0020]在又一方面，本專利技術整體涉及BUDCA用于治療高脂血癥的用途。
[0021]在又一方面，本專利技術整體涉及BUDCA用于降低LDL
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c、TC和/或TG的用途。
附圖說明
[0022]圖1為1b期研究概況和隨機方案；
[0023]圖2為第28天血脂的百分比變化示例。標記參數相對于基線具有統計學上的顯著差異(*P＝0.0006；**P＝0.0004；***P＝0.0006)；
[0024]圖3為2期試驗的CONSORT圖；
[0025]圖4為接受BUDCA(1,000mg，BID)的受試者與接受安慰劑的受試者之間LFC和HbA1C變化的示例性瀑布圖；
[0026]圖5為BUDCA的單晶形式的晶型A的晶胞。
[0027]定義
[0028]除非另有定義，否則本文所用的所有技術和科學術語具有與本專利技術所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。有機化學的一般原理以及特定官能部分和反應性描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：2006年。
[0029]如本文所用，術語活性劑的“有效量”是指足以引起所需本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種用于治療高脂血癥的方法，其特征在于，所述方法包括向對其有需要的受試者施用治療有效量的包含小檗堿熊去氧膽酸鹽(BUDCA)的藥物組合物。2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述受試者還患有糖尿病。3.一種用于降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL
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c)、總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)的方法，所述方法包括向對其有需要的受試者施用治療有效量的包含BUDCA的藥物組合物。4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法用于降低所述LDL
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c。5.根據權利要求1
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4中任一項所述的方法，其特征在于，向所述受試者施用250mg/天至5,000mg/天的所述BUDCA。6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，向所述受試者施用500mg/天至2,500mg/天的所述BUDCA。7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，向所述受試者施用500mg至1,500mg BID的所述BUDCA。8.根據權利要求1
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7中任一項所述的方法，其特征在于，所述BUDCA為晶型A的形式。9.根據權利要求1
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7中任一項所述的方法，其特征在于，所述BUDCA為水合物。10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，所述BUDCA為半九水合物。11.根據權利要求1
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10中任一項所述的方法，其特征在于，還向所述受試者施用二甲雙胍、胰島素和GLP
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1激動劑中的一種或多種。12.一種用于治療脂肪性肝病合并糖尿病的方法，其特征在于，所述方法包括向患有脂肪性肝病和糖尿病兩者的受試者施用治療有效量的包含BUDCA的藥物組合物。13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于，所述脂肪性肝病為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并且所述糖尿病為2型糖尿病。14.根據權利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述受試者還患有高脂血癥。15.根據權利要求12
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14中任一項所述的方法，其特征在于，向所述受試者施用250mg/天至5,000mg/天的所述BUDCA。16.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，向所述受試者施...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉利平，
申請(專利權)人：深圳君圣泰生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：