用于治療炎癥性腸病的方法和組合物技術

本發明專利技術提供了小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物或其鹽與一種或多種ω?3脂肪酸或其酯組合的新型藥物組合物，以及它們在治療炎癥性腸病中的應用。

Methods and compositions for the treatment of inflammatory bowel disease

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于治療炎癥性腸病的方法和組合物
本專利技術總體上涉及藥物組合物及其在治療方面的應用。具體地，本專利技術涉及小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物或其鹽與一種或多種ω-3脂肪酸或其酯組合的新型藥物組合物，以及它們在治療炎癥性腸病中的應用。專利技術背景炎癥性腸病(IBD)涉及全部或部分消化道的慢性炎癥。IBD的兩種主要形式是潰瘍性結腸炎和克羅恩病。2015年，美國估計有1.3％的成年人(約300萬)被診斷患有克羅恩病或潰瘍性結腸炎。(Dahlhamer等人.2015MorbidityandMortalityWeeklyReport65(42):1166-1169.)IBD在歐洲、亞洲和非洲的發病率和流行率也呈持續上升趨勢。(M’Koma2013ClinMedInsightsGastroenterol.6:33–47.)潰瘍性結腸炎會導致結腸和直腸最內層的長期炎癥和潰瘍。克羅恩病會導致消化道內壁發炎。在克羅恩病中，炎癥通常會深入到受影響的組織。炎癥可涉及消化道的不同區域，不僅會影響小腸和大腸，還會影響口腔、食管、胃和肛門。潰瘍性結腸炎和克羅恩病通常會引發腹痛、嘔吐、腹瀉、直腸出血、骨盆區域嚴重的內部痙攣/肌肉痙攣，和失重。發炎的結腸組織表示腫瘤壞死因子-α(TNF)和其α他促炎介質的水平升高，導致組織損傷，包括細胞凋亡和腸道功能喪失。(Ngo等人2010CurrMolPharmacol.3(3):145-52.)炎癥性腸病是一種難以治療的衰竭性疾病，可導致危及生命的并發癥，同時給患者帶來高昂的治療費用。(Park等人2010InflammBowelDis.17(7):1603-9.)目前對IBD的治療針對的是阻斷炎癥而不是特異性地促進粘膜愈合，并且包括施用抗炎和抑制免疫力的藥物(例如，美沙拉嗪、皮質類固醇、甲氨蝶呤和英夫利昔單抗)。這種療法效果有限，并且經常伴隨有副作用，例如惡心、嘔吐、厭食、發燒、骨髓抑制等。盡管有這些藥物，但IBD目前可用的治療方法和手段并不理想。(Rutgeerts等人2009Gastroenterology136(4):1182-97.)目前人們對治療IBD和相關疾病或障礙的新型、改進的療法和方法的需求仍然存在且迫切。專利技術背景本專利技術部分基于非預期地發現了使用小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物或其鹽，以特定的方式與一種或多種ω-3脂肪酸或其酯組合的治療IBD的方法。本專利技術的方法和藥物組合物可用于治療各種類型的IBD，例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病，或相關疾病或障礙。一方面，本專利技術總體上涉及用于治療、減輕或預防炎性腸病或相關疾病或障礙的方法。該方法包括:給有需要的受試者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種ω-3脂肪酸或其酯，以及可選地藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。另一方面，本專利技術總體上涉及小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種ω-3脂肪酸或其酯，以及可選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑在制備用于治療有此需要的哺乳動物的炎癥性腸病或相關疾病或障礙的藥劑中的應用。另一方面，本專利技術總體上涉及用于治療炎性腸病或相關疾病或障礙的藥物組合物。該藥物組合物包括:小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽，一種或多種ω-3脂肪酸或其藥學上可接受的酯，當施用于受試者時，每種的存在量足以治療包括人類在內的哺乳動物的炎癥性腸病或相關疾病或障礙。在又一方面，本專利技術總體上涉及一種單位劑型，包括本專利技術公開的藥物組合物或藥劑。在又一方面，本專利技術總體上涉及一種試劑盒，包括:(i)小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽；(ii)一種或多種ω-3脂肪酸或其酯；(iii)可選地，一種或多種選自維生素D、維生素A、維生素C、維生素E、維生素B、維生素K和鈣的試劑；以及為患有炎癥性腸病或相關疾病或障礙的患者施用藥劑(i)、(ii)和(iii)的說明書。附圖說明圖1顯示了體重變化的某些示例性數據。圖2顯示了關于腹瀉評分的某些示例性數據。圖3顯示了關于出血評分的某些示例性數據。圖4顯示了關于NGAL濃度的某些示例性數據。圖5顯示了結腸長度的某些示例性數據。圖6顯示了體重變化的某些示例性數據。圖7顯示了結腸長度的某些示例性數據。定義除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語與本專利技術所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。有機化學的一般原理，以及特定的官能部分和反應性，在《有機化學》(ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:2006)中有描述。本專利技術的某些化合物可以以特定的幾何或立體異構形式存在。本專利技術考慮到的化合物包括：順式和反式異構體、R-和S-對映異構體、非對映異構體、(d)-異構體、(l)-異構體、其外消旋混合物以及其他混合物，這些落入本專利技術的范圍。另外的不對稱碳原子可以存在于取代基中，例如烷基。所有這些異構體及其混合物都包括在本專利技術中。含有多種異構體比例的異構混合物可根據本專利技術使用。例如，只有兩種異構體結合的情況下，本專利技術所考慮的混合物包含的異構體比例為50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0。本領域普通技術人員將容易理解到，對于更復雜的異構體混合物，可考慮類似的比例。例如，如果需要本專利技術化合物的特定對映體，可以通過不對稱合成或通過用手性助劑衍生物來制備，分離所得的非對映體混合物，裂解助劑基團得到純的所需對映體。或者，當分子含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，用適宜的光學活性酸或堿形成非對映體鹽，接著通過本領域熟知的分步結晶或色譜法分離所形成的非對映體，然后回收純對映體。鑒于本公開的有益效果，本領域普通技術人員將理解，專利技術所述的合成方法可采用多種保護基團。本文使用的術語“保護基團”是指特定的功能部分，例如氧、硫或氮，被暫時封閉，使得反應可以選擇性地在多官能化合物中的另一個反應位點進行。在優選的實施方案中，保護基團以良好的產率選擇性反應，得到對預計反應穩定的受保護底物；保護基團須能夠通過不攻擊其它官能團的易于獲得的、優選無毒的試劑以良好產率選擇性地除去；保護基團形成容易分離的衍生物(更優選地，不產生新的立體中心)；并且保護基團具有最小額外官能度以避免進一步的反應位點。可以使用氧、硫、氮和碳保護基團。各種關于保護基團的例子可查閱《有機合成中的保護基團》，第三版。Greene，T.W.andWuts，P.G.，Eds.，JohnWiley&Sons，NewYork:1999.應當理解，本專利技術所述的化合物可以被任意數量的取代基或官能部分取代。本說明書中，可選擇其基團和取代基來得到穩定的官能部分和化合物。如本文所用，術語活性劑的“有效量”或“治療有效量”是指足以引發所需生物反應的量本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種用于治療、減輕或預防炎癥性腸病或相關疾病或障礙的方法，其特征在于，包括給有需要的受試者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種ω-3脂肪酸或其酯，以及可選地藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20170811 US 62/544,7221.一種用于治療、減輕或預防炎癥性腸病或相關疾病或障礙的方法，其特征在于，包括給有需要的受試者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種ω-3脂肪酸或其酯，以及可選地藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。


2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括二十碳五烯酸或其藥學上可接受的酯。


3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括二十二碳六烯酸或其藥學上可接受的酯。


4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括二十碳五烯酸或其酯，以及二十二碳六烯酸或其酯。


5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括二十碳五烯酸的酯，和二十二碳六烯酸。


6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括二十碳五烯酸，和二十二碳六烯酸的酯。


7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。


8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括二十碳五烯酸的酯和二十二碳六烯酸的酯。


9.根據權利要求4-8中任一項所述的方法，其特征在于，所述二十碳五烯酸或其酯與二十二碳六烯酸或其酯的重量比為約1∶1000至1000∶1。


10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于，所述小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種ω-3脂肪酸或其酯的重量比為約10∶1至1∶20。


11.根據權利要求1-10中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物進一步包括一種或多種選自維生素D、維生素A、維生素C、維生素E、維生素B、維生素K和鈣的藥劑。


12.根據權利要求1-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括維生素D。


13.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種ω-3脂肪酸或其酯作為魚油的成分提供。


14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于，所述魚油來源于含有約10％-100％的ω-3脂肪酸或其酯的油性魚組織。


15.根據權利要求1-14中任一項所述的方法，其特征在于，所述小檗堿的藥學上可接受的鹽或小檗堿的衍生物或類似物是氯化鹽。


16.根據權利要求1-14中任一項所述的方法，其特征在于，所述小檗堿的藥學上可接受的鹽或小檗堿的衍生物或類似物是硫酸鹽。


17.根據權利要求1-16中任一項所述的方法，其特征在于，包括施用一種單位劑型，所述單位劑型包含約9mg至300mg的小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物或其藥學上可接受的鹽，以及約3mg至2400mg的一種或多種ω-3脂肪酸或其藥學上可接受的酯。


18.根據權利要求1-17中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物為軟膠囊形式。


19.根據權利要求18所述的方法，其特征在于，所述軟膠囊每天施用一次、兩次或三次。


20.根據權利要求1-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述炎癥性腸病包括潰瘍性結腸炎。


21.根據權利要求1-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述炎癥性腸病包括克羅恩病。


22.根據權利要求1-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述炎癥性腸病包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。


23.根據權利要求1-22中任一項所述的方法，其特征在于，所述炎癥性腸病是急性的。


24.根據權利要求1-22中任一項所述的方法，其特征在于，所述炎癥性腸病是慢性的。


25.小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物，或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種ω-3脂肪酸或其酯，以及可選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑在制備用于治療有此需要的哺乳動物的炎癥性腸病或相關疾病或障礙的藥劑中的應用。


26.根據權利要求25所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括二十碳五烯酸或其藥學上可接受的酯。


27.根據權利要求25所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括二十二碳六烯酸或其藥學上可接受的酯。


28.根據權利要求25所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括二十碳五烯酸或其酯，以及二十二碳六烯酸或其酯。


29.根據權利要求28所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括二十碳五烯酸的酯，和二十二碳六烯酸。


30.根據權利要求28所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括二十碳五烯酸，和二十二碳六烯酸的酯。


31.根據權利要求28所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括二十碳五烯酸，和二十二碳六烯酸。


32.根據權利要求28所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括二十碳五烯酸的酯，和二十二碳六烯酸的酯。


33.根據權利要求28-32中任一項所述的應用，其特征在于，所述二十碳五烯酸或其酯與二十二碳六烯酸或其酯的重量比為約1:1000至1000:1。


34.根據權利要求25-32中任一項所述的應用，其特征在于，所述小檗堿或小檗堿的衍生物或類似物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種ω-3脂肪酸或其酯的重量比為約10∶1至1∶20。


35.根據權利要求25-34中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥劑進一步包括一種或多種選自維生素D、維生素A、維生素C、維生素E、維生素B、維生素K和鈣的藥劑。


36.根據權利要求25-35中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥劑包括維生素D。


37.根據權利要求25所述的應用，其特征在于，所述一種或多種ω-3脂肪酸或其酯作為魚油的成分提供。


38.根據權利要求37所述的應用，其特征在于，所述魚油來源于含有約10％-100％的ω-3脂肪酸或其酯的油性魚組織。


39.根據權利要求25-38中任一項所述的應用...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉利平，
申請(專利權)人：深圳君圣泰生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44