小檗堿鹽、熊去氧膽酸鹽、相關(guān)復(fù)方及其制備方法和應(yīng)用技術(shù)

由具有藥理活性的有機(jī)酸和小檗堿組成的組合物，以及這些組合物用于治療多種疾病或功能障礙的相關(guān)應(yīng)用。由小檗堿和具有藥理活性的有機(jī)酸制備而成，或由熊去氧膽酸和有藥理活性的有機(jī)堿制備而成的化合物，及含有該種化合物的相關(guān)藥物組合物，及其制備方法，和其在治療和/或預(yù)防疾病或功能障礙方面的應(yīng)用。所述化合物和藥物組合物可用于治療多種疾病及功能障礙，如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常、高脂血癥、肥胖、代謝綜合征、前驅(qū)糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、神經(jīng)退行性疾病、肌少癥、肌肉萎縮、炎癥、癌癥和包括脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病或肝移植物抗宿主病等在內(nèi)的肝臟疾病。針對病毒引起的慢性肝病和酒精性肝病，所述化合物還可有效改善肝功能。

Berberine Salt, Ursodeoxycholate, Related Compounds and Their Preparation and Application

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
小檗堿鹽、熊去氧膽酸鹽、相關(guān)復(fù)方及其制備方法和應(yīng)用本申請是分案申請，母案的申請?zhí)枮?01580041177.9(國際申請?zhí)朠CT/CN2015/085350)，申請日為2015年7月28日，專利技術(shù)名稱為“小檗堿鹽、熊去氧膽酸鹽、相關(guān)復(fù)方及其制備方法和應(yīng)用”。本申請進(jìn)一步如下進(jìn)行描述：優(yōu)先權(quán)和相關(guān)申請本申請要求于2014年6月29日分別遞交的申請?zhí)枮?2/030,140和62/030,147的美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)，以及2015年3月4日遞交的申請?zhí)枮?2/128,077的美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)。以上申請的全部公開內(nèi)容以引用的方式并入本文。專利
本專利技術(shù)涉及新型治療性化合物、藥物組合物，及其制備方法和在治療中的應(yīng)用。本專利技術(shù)尤其涉及小檗堿和具有藥理活性的有機(jī)酸組成的新型組合物，及其使用方法。該專利技術(shù)還尤其涉及新型鹽及其使用方法，所述鹽為小檗堿和有機(jī)酸的新型鹽以及熊去氧膽酸和有機(jī)堿的新型鹽，同時(shí)還涉及含有該新型鹽的藥用組合物，及新型鹽或藥物組合物的使用方法。本專利技術(shù)的化合物和藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防多種疾病或功能障礙，包括代謝疾病或代謝功能障礙，例如，前驅(qū)糖尿病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常、他汀類藥物不耐受患者的血脂異常、高血脂、高膽固醇血癥、高甘油三脂癥、糖尿病合并血脂異常、或肥胖。此外,本專利技術(shù)的化合物和藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、心臟疾病、神經(jīng)退行性疾病、肌少癥、肌肉萎縮、炎癥、癌癥以及各種肝臟疾病或肝功能紊亂,如脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病或肝移植物抗宿主病。此外,針對病毒引起的慢性肝病及酒精性肝病，本專利技術(shù)的化合物和藥物組合物可改善肝功能。
技術(shù)介紹
糖尿病是一種廣泛流行的代謝功能紊亂性疾病，，全世界大約有有超過3億的人患有糖尿病。如果沒有有效的預(yù)防手段，該數(shù)字將會(huì)在2030年達(dá)到5億。糖尿病主要有三種類型：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和妊娠糖尿病。在此三種糖尿病中，Ⅱ型糖尿病最為常見，占糖尿病病例的90-95％。Ⅱ型糖尿病的特點(diǎn)是胰島素分泌受損，肝葡萄糖的產(chǎn)量增多，以及外周組織對胰島素的響應(yīng)降低，即，胰島素抵抗。對于Ⅱ型糖尿病有多種治療措施，但是通常伴有各種副作用。最佳治療措施應(yīng)該是在保證安全的基礎(chǔ)上，在疾病早期采用具有互補(bǔ)治療機(jī)制的藥物聯(lián)合進(jìn)行干預(yù)。盡管通過過去幾十年的不懈努力，對糖尿病的理解和治療取得了有意義的進(jìn)展，但是糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)仍然有所增加，很多糖尿病患者正在受苦于高血糖、高膽固醇和高血壓所引起的心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)等方面多種并發(fā)癥的折磨。心血管疾病是糖尿病患者最常見的死因。由腎臟小血管的損害引起的糖尿病腎病會(huì)導(dǎo)致腎功能下降或腎功能衰竭。在血糖水平和血壓過高的情況下，全身神經(jīng)損傷會(huì)引起糖尿病神經(jīng)病變。大多數(shù)糖尿病患者會(huì)并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變，從而導(dǎo)致視力下降或失明。持續(xù)性的高血糖，以及高血壓和高膽固醇是造成糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要原因。盡管已開發(fā)許多抗糖尿病藥物，但其并未完全滿足對糖尿病及其并發(fā)癥的有效治療及處置方面的需求。代謝綜合征是一個(gè)術(shù)語，指的是一組同時(shí)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素(例如，腹部(向心性)肥胖、高血壓、高空腹血漿葡萄糖、高血清甘油三酯，以及低水平的高密度脂蛋白)。代謝綜合征已被證實(shí)會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心衰和糖尿病。研究估計(jì),代謝綜合征在美國的發(fā)病率約占成年人口的34％。盡管有治療方法，但一線方案仍是生活方式的改變。盡管被推薦用來減少心血管患病風(fēng)險(xiǎn)，高劑量的他汀類藥物已被認(rèn)為與更高的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，尤其對有代謝綜合征的病人而言。血脂異常是一種脂蛋白代謝紊亂,包括脂蛋白過多(高脂血癥)或缺乏。血脂異常可能會(huì)表現(xiàn)為血液中總膽固醇水平升高、低密度脂蛋白膽固醇(“壞”膽固醇)水平升高和甘油三酯水平升高，以及高密度脂蛋白膽固醇(“好”膽固醇)水平下降。在很多情況下都需要考慮到血脂異常的可能，包括糖尿病，其為血脂異常的一種常見原因。高血脂癥是指血漿膽固醇的升高(高膽固醇血癥)、甘油三酯升高(高甘油三酯血癥)、或者兩者同時(shí)升高，亦或是高密度脂蛋白水平降低，這些都會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。發(fā)病原因可能是原發(fā)的(遺傳的)，也可能是后天的。該疾病可以通過測定血漿總膽固醇、甘油三酯和各脂蛋白水平來診斷。治療方案涉及到飲食改變、鍛煉及服用降脂藥物。心血管疾病(CV)，通常用術(shù)語“心臟病”代替，指的是一系列影響心臟的疾病，如冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、腦血管疾病等。許多種類的心血管疾病可通過健康的生活方式來預(yù)防或治療；也可以通過各種藥物，如抗血小板藥物、抗凝血?jiǎng)⒀蟮攸S、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)、β受體阻滯劑和降低密度脂蛋白藥物等來控制動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病或肥胖，從而達(dá)到預(yù)防或治療心血管疾病的目的。由于多種疾病并發(fā),患者通常需要服用多種藥物。因此，患者期待通過服用一片藥片能解決多種治療需求。由于具有預(yù)防心血管疾病的明確作用，在處方藥中，他汀類藥物是應(yīng)用最廣泛的一種。盡管他汀類藥物通常具有良好的耐受性，但部分患者仍發(fā)生了他汀非耐受的情況，因此在使用時(shí)需要慎重考慮他汀非耐受的風(fēng)險(xiǎn)。此外，患者有時(shí)會(huì)擔(dān)心他汀類藥物在導(dǎo)致糖尿病、癌癥和記憶力喪失方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并因此對是否需要持續(xù)服藥產(chǎn)生顧慮。對于他汀類非耐受患者，可使用非他汀類降低低密度脂蛋白的藥物。然而，直至PCSK9抑制劑被批準(zhǔn)上市，沒有其他被批準(zhǔn)藥物像他汀類藥物一樣有效。急需為這類患者研發(fā)出替代他汀的有效藥物。神經(jīng)退行性疾病是一個(gè)涵蓋性術(shù)語，代指一系列主要影響人類腦神經(jīng)的病癥。神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦和脊髓)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。神經(jīng)元受到損傷或死亡后通常不能夠再生新的神經(jīng)元來替代死亡或受損的神經(jīng)元。神經(jīng)退行性疾病的例子包括帕金森病、阿爾茨海默氏癥和亨廷頓氏舞蹈癥。神經(jīng)退行性疾病是一種無法治愈并使人日益衰弱的疾病，其會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的漸進(jìn)性退化和/或死亡。針對神經(jīng)退行性疾病未被滿足的醫(yī)療需求，急切需要研制開發(fā)出有效的治療藥物。肌肉萎縮表現(xiàn)為肌肉量的減少，包括部分的或全部肌肉衰亡。肌肉萎縮的發(fā)生是由于蛋白質(zhì)合成與降解之間的失衡。肌肉萎縮會(huì)顯著影響病人的生活質(zhì)量，患者將無法完成某些特定工作或增加發(fā)生事故的危險(xiǎn)(如，跌倒)。肌肉萎縮與年齡增長相關(guān)，同時(shí)可以是不同疾病引發(fā)的嚴(yán)重后遺癥，包括癌癥、艾滋病和糖尿病。與未患有糖尿病的老年人相比，患有Ⅱ型糖尿病的老年人骨骼肌強(qiáng)度較低，并且伴有骨骼肌量的過度損失。目前，沒有被批準(zhǔn)的藥物可用于治療骨骼肌萎縮。肌少癥首要的特點(diǎn)是肌肉萎縮，伴隨有肌肉組織質(zhì)量下降，通常具有如下特點(diǎn)：肌纖維被脂肪所替代、肌纖維化程度的增加、肌肉代謝的改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及肌肉神經(jīng)接點(diǎn)的退化，并且導(dǎo)致肌肉功能的進(jìn)一步退化和喪失。目前，沒有批準(zhǔn)藥物可用于治療肌少癥。癌癥是涉及細(xì)胞異常生長的一類疾病，這些細(xì)胞具有入侵或擴(kuò)散至人體其他部位的潛在能力。在2012年，全球大約有1400萬新癌癥病例的產(chǎn)生。在男性中最常見的癌癥包括肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和胃癌，在女性中則是乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌和宮頸癌。盡管對癌癥有多種治療手段選擇，包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療和姑息療法，癌癥依舊是健康最大的威脅，15％的人類死亡原因和癌癥相關(guān)。脂肪肝是一種可逆的病癥，其主要本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種藥物組合物，包含：(a)小檗堿或選自表2的小檗堿衍生物或小檗堿類似物；(b)有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自羥基檸檬酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸，和/或，熊去氧膽酸或選自表3的熊去氧膽酸的衍生物或類似物；以及，(c)由需要而定的藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑。

【技術(shù)特征摘要】
2014.07.29 US 62/030,140;2014.07.29 US 62/030,147;1.一種藥物組合物，包含：(a)小檗堿或選自表2的小檗堿衍生物或小檗堿類似物；(b)有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自羥基檸檬酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸，和/或，熊去氧膽酸或選自表3的熊去氧膽酸的衍生物或類似物；以及，(c)由需要而定的藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑。2.一種酸-堿加成鹽，其分子式為：(X+)m(U-)n(I)其中，(a)U-為有機(jī)酸的陰離子部分，所述有機(jī)酸選自羥基檸檬酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸，或，熊去氧膽酸或選自表3的熊去氧膽酸的衍生物或類似物；(b)X+為小檗堿或選自表2的小檗堿衍生物或小檗堿類似物的陽離子部分；以及(c)m和n是分別選自1、2、3、4、5和6的整數(shù)，從而得到電荷中性鹽。3.如權(quán)利要求2所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，其純度不低于95％。4.如權(quán)利要求2或3所述的酸-堿加成鹽，其特征在于，m＝1，n＝1。5.一種藥物組合物...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉利平，
申請(專利權(quán))人：深圳君圣泰生物技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44