多肽化合物在治療急性胰腺炎中的應用制造技術

INGAP?PP肽、HIP肽、或其類似物在制備用于治療急性胰腺炎的藥物中的用途，所述多肽化合物能顯著降低急性胰腺炎導致的血液淀粉酶和脂肪酶水平的升高，減輕胰腺炎導致的胰腺病理損傷程度，并顯著降低急性胰腺炎導致的死亡。

Application of peptide compounds in the treatment of acute pancreatitis

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】多肽化合物在治療急性胰腺炎中的應用
本申請涉及多肽化合物在治療急性胰腺炎中的應用，具體的講，涉及INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在治療急性胰腺炎中的應用。
技術介紹
胰腺炎通常被認為是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。根據病程，胰腺炎可被分為急性胰腺炎(AP)和慢性胰腺炎(CP)兩種。據報道，胰腺炎的年發病率為13-45/10萬，而且，在過去30年中，急性胰腺炎發病率呈逐漸上升的趨勢。急性胰腺炎是由多種因素參與的引起全身多器官功能障礙的疾病，其典型癥狀包括劇烈、持續的上腹部疼痛，通常疼痛向背部和肋部放射，且常常伴有嘔吐、腹脹、發熱、心率增快、白細胞計數上升、血或尿淀粉酶升高。病變程度不等，從顯微鏡下所見的間質水腫和脂肪壞死，到肉眼可見的胰腺實質或胰周壞死和出血。急性胰腺炎的發病原因及發病機制多種多樣，各種病因及機制可能相互作用，導致患者臨床預后差。目前現有的治療手段僅限于緩解疼痛、補液以維持水和電解質平衡、營養支持、預防感染以及預防并發癥等支持性保守治療，尚沒有針對急性胰腺炎的療效顯著的治療藥物。因此，仍然需要開發能夠有效治療急性胰腺炎的新藥物和方法。
技術實現思路
國內外關于急性胰腺炎的診斷標準基本一致，認為確診急性胰腺炎至少須要符合以下3項標準中的2項：(1)與急性胰腺炎相一致的腹痛癥狀；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶≥3倍正常值上限；(3)符合急性胰腺炎的影像學特征。本申請人意外的發現，INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物能夠顯著降低胰腺炎導致的血液淀粉酶和脂肪酶水平的升高，減輕胰腺炎導致的胰腺病理損傷程度，并顯著提高牛黃膽酸鈉誘導的急性胰腺炎模型動物的存活率。因此，在一些方面，本申請提供了INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在治療急性胰腺炎中的應用。在另一些方面，本申請還提供了一種治療患者急性胰腺炎的方法，包括給予所述患者包含INGAP-PP肽、HIP肽或其類似物的組合物。根據本公開的以下描述并結合附圖，本公開的這些和其他方面、特征和優點將變得顯而易見。附圖說明結合附圖，從以下描述來看，本公開的上述和其他特點、方面和優點將容易的理解，其中：圖1比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的動物存活率。圖2比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的血淀粉酶水平。圖3比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的血脂肪酶水平。圖4比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺水腫病理評分結果。圖5比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺炎癥病理評分結果。圖6比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺出血病理評分結果。圖7比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺腺泡壞死病理評分結果。圖8比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺總損傷病理評分結果。圖9比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺系數結果。圖10比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的血淀粉酶水平。圖11比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的血脂肪酶水平。圖12比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺水腫病理評分結果。圖13比較了急性胰腺炎動物模型中，給藥組和對照組的胰腺炎癥病理評分結果。具體實施方式以下提供的每一個實施方案均有助于本公開某些方面的解釋，但是不應解釋為限制本公開的范圍。另外，在整個說明書和權利要求書中，如本文中使用，近似的語言可應用于修飾任何數量表示，該數量表示可允許變化，而不會導致與其相關的基本功能的改變。因此，由一個術語或多個術語例如“約”修飾的值不限于指定的精確值。在一些情況，近似的語言可對應于用于測量數值的儀器的精密度。短語“非腸道給予”和“腸胃外給予”為本領域熟知的術語，包括除腸內和局部給予以外的給予模式，例如注射，并且非限制性地包括靜脈內、肌內、胸膜內、血管內、心包內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、被膜下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射和輸注。術語“治療”包括在可能易患疾病、障礙和/或病癥但是尚未診斷為患有的動物中防止疾病、障礙或病癥的發生；抑制疾病、障礙或病癥，例如阻礙其發展；和緩解疾病、障礙或病癥，例如導致疾病、障礙和/或病癥的消退。治療疾病或病癥包括改善具體疾病或病癥的至少一個癥狀。短語“藥學上可接受的”指的是處于合理的醫療判斷范圍內，適用于與人和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態反應或者其它問題或并發癥的組合物、聚合物及其它材料和/或劑型。短語“藥學上可接受的載體”指的是參與從一個器官或身體的部分運載或運輸任何受試組合物至另一個器官或身體的部分的藥學上可接受的材料、組合物或媒介物，比如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包封材料。每一種載體在與受試組合物的其它成分相容并且不傷害患者的意義上必須是“可接受的”。如本文使用，術語“患者”是指哺乳動物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人，優選患者為人。在本申請人之前提交的PCT申請PCT/CN2014/073483和PCT/CN2013/072771中公開了INGAP-PP和HIP肽類似物及其制備，其中表明INGAP-PP肽、HIP肽、其類似物具有多種藥理學活性，但是沒有提及抗急性胰腺炎活性。PCT/CN2014?/073483和PCT?/CN2013/072771兩者均通過引用而整體結合至本文中。本申請人意外的發現，在蛙皮素誘導的小鼠急性胰腺炎模型中，INGAP-PP肽、HIP肽、其類似物(在實施例中采用序列Ac-IGLHD?PSHGT?LPAGS-OH，即下表2中的序列12)能夠降低蛙皮素對胰腺造成的水腫和炎癥等病理損傷改變，顯著降低動物的血淀粉酶和脂肪酶水平(見圖10和圖11)，在牛黃膽酸鈉誘導的大鼠急性胰腺炎模型中，INGAP-PP肽、HIP肽、其類似物(在實施例中采用序列Ac-IGLHD?PSHGT?LPAGS-OH，即下表2中的序列12)能夠顯著提高動物的存活率。而且，INGAP-PP肽、HIP肽、其類似物的適用性很大，在實施例1中實驗了三個劑量，分別為低劑量0.05mg/kg、中劑量0.25mg/kg和高劑量1.25mg/kg，所有給藥組中存活動物均保持良好的精神狀態和活動狀態，顯著優于對照組。因此，本申請在一個方面提供了INGAP-PP肽、HIP肽或其類似物在治療患者急性胰腺炎中的應用。相應的，本申請還提供了INGAP-PP肽、HIP肽或其類似物在制備用于治療患者急性胰腺炎的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述INGAP-PP肽類似物為Ac-IGLHD?PSHGT?LPAGS-OH。在以下表1-3中提供了INGAP-PP肽、HIP肽及其示例性類似物。表1.INGAP-PP肽和HIP肽<本文檔來自技高網...

【技術保護點】
INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在制備用于治療急性胰腺炎的藥物中的用途，其中所述肽類似物具有如下通式：/nX

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在制備用于治療急性胰腺炎的藥物中的用途，其中所述肽類似物具有如下通式：
X1GLHX2PX3X4GTX5PX6GS???(1)
其中，X1選自Isoleucine(I)、D-Isoleucine、L-NorValine或L-NorLeucine；X2選自Alanine(A)或Aspartic?Acid(D)；X3選自Serine(S)或Threonine(T)；X4選自Histidine(H)或Glutamine(Q)；X5選自Leucine(L)或Glutamic?acid(E)；
并且，當X1為Isoleucine(I)、X2為Aspartic?Acid(D)、X3為Serine(S)、X4為Histidine(H)、X5為Leucine(L)成立時，X6選自Alanine(A)、α-Amino-isobutyric?acid或N-methyl-L-Alanine；
當X1為Isoleucine(I)、X2為Aspartic?Acid(D)、X3為Serine(S)、X4為Histidine(H)、X5為Leucine(L)不成立時，X6選自Alanine(A)、Asparagine(N)、α-Amino-isobutyric?acid或N-methyl-L-Alanine。


INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在制備用于治療急性胰腺炎的藥物中的用途，其中所述肽類似物具有如下通式：
R1-IGLHDPSHGTLPNGX1(C)m-R2??(2)
其中，m為0或1；R1選自-H或-Ac；R2選自-OH或-NH2；
并且，當R1為-H、R2為-OH且m為0成立時，X1選自Glutamicacid(E)、Cysteine(C)或Lysine(K)；
當R1為-H、R2為-OH且m為0不成立時，X1選自Serine(S)、Glutamic?acid(E)、Cysteine(C)或Lysine(K)。


INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在制備用于治療急性胰腺炎的藥物中的用途，其中所述肽類似物具有如下通式：
R1-IGLHDPSHGTLPAG(X1)m-R2????(3)
其中，m為0或1；R1選自-H或-Ac；R2選自-OH或-NH2；
當R1為-H、R2為-OH且m為1成立時，X1選自Glutamic?acid(E)、Cysteine(C)或Lysine(K)；

當R1為-H、R2為-OH且m為1不成立時，X1選自Serine(S)、Glutamic?acid(E)、Cysteine(C)或Lysine(K)。


INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在制備用于治療急性胰腺炎的藥物中的用途，其中所述肽類似物具有如下通式：
R1-IGLHDPSHGTLPAGSX2-R2??(4)
其中，X2選自Lysine(K)或Cysteine(C)，R1選自-H或-Ac，R2選自-OH或-NH2。


INGAP-PP肽、HIP肽、或其類似物在制備用于治療急性胰腺炎的藥物中的用途，其中所述肽類似物具有如下通式：
X1GLHDPTQGTX2PX3GE??(5)
X1選自Isoleucine(I)或D-Isoleucine；X2選自Glutamic?acid(E)或Leucine(L)；
并且，當X1為Isole...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉利平，白茹，
申請(專利權)人：深圳君圣泰生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44