本發(fā)明專利技術(shù)提供的是一種膽酸偶聯(lián)物類治療藥物（Ⅰ）的制備方法。該方法以牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物為起始原料，以２－氯－４，６－二甲氧基－１，３，５－三嗪或氯化４－（４，６－二甲氧基－１，３，５－三嗪－２－基）－４－甲基嗎啉鹽為縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理制得（Ⅰ）。本發(fā)明專利技術(shù)原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、溶劑不需無水處理、操作簡便、收率高、反應(yīng)環(huán)境友好。（式中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］表示Ｈ、α－ＯＨ、β－ＯＨ、＝Ｏ；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同，也可以不同；Ｒ表示ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［３］Ｈ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［３］Ｍ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＭ；Ｍ表示金屬離子）。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，是膽酸偶聯(lián)物類治療藥物(I)的一種制備方法。(式中R1; R2， R3表示H、 (x-OH、 (3-OH、 =0; R1; 112和113可以相同，也可以不同; R表示CH2CH2S03H、 CH2COOH、 CH2CH2S03M、 CH2COOM; M表示金屬離子)膽酸類化合物廣泛存在于人和哺乳動物的膽汁中，為膽汁的主要成分，通過膽 酸類化合物的腸肝循環(huán)可促進(jìn)脂肪及脂溶性維生素的吸收。在人體肝臟中，膽酸類 化合物是由膽固醇來合成的，當(dāng)人體腸肝循環(huán)受到一些疾病的干擾，使膽酸類化合物的生物代謝受到阻礙，可引起多種肝膽系統(tǒng)疾病，如膽汁淤積、脂肪肝、膽固 醇型結(jié)石、膽汁反流性胃炎、膽源性胰腺炎、高脂血癥、及各型肝炎等。目前，臨 床上對于這類肝膽系統(tǒng)疾病的治療可給予外源性的膽酸類化合物或其氨基酸偶合 物。在天然膽汁中，膽酸類化合物多與各種氨基酸以偶合物形式存在，常見的為牛 磺膽汁酸和甘氨膽汁酸，而在許多動物膽汁中又以牛磺膽汁酸更為多見，且它們大 多為鈉鹽。由于這類結(jié)合型膽汁酸在動物膽汁中含量較少，其大量來源有限，并且 結(jié)合型膽汁酸為親水性化合物，提取分離困難，成本較高。目前臨床上使用的膽酸偶聯(lián)物類治療藥物均為通過化學(xué)合成得到。已有文獻(xiàn)J丄^W^^wc/2 1973, 14, 367; 丄z^W 7 ^e" r;7 1977, 18， 404; /丄^W i e^^r/2 1989, 30， 771;CAew 5"o "d 1963, 17, 173;歷oorg""/c Jkfe&c/"a/ C/^wzWr;; 1996, 4(6), 885; ^w/e// 1995， 861; 1997, 32(7), 775; J Jw C&w Soc 1937， 59, 2532; "S 5362891; "S5508453; t/S 5565587;槽居秀工盧染志2003, 34 (12)， 594;傳秀學(xué)森吉1997，N—R H
技術(shù)介紹
32 (4), 236; C7V1896091等描述了這類膽酸偶聯(lián)物類治療藥物的制備方法，這些方 法按照膽酸類化合物與氨基酸類化合物形成酰胺鍵的不同策略，可分為以下幾種， 其合成反應(yīng)式如下 方法一膽酸類化合物分子中的羧基用氯甲酸酯、N-乙氧羰基-2-乙氧基-l,2-二氫喹啉 (EEDQ)、碳二亞胺(DCC、 EDCI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)等縮合劑活化， 形成混合酸酐或活性酯，然后再與牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理得 膽酸偶聯(lián)物類治療藥物。方法二膽酸類化合物在濃硫酸催化下與醇成酯，與水合肼反應(yīng)得相應(yīng)的酰肼，經(jīng)重氮 化生成酰基疊氮化合物后再與牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物反應(yīng)，經(jīng)常規(guī)后處理， 得膽酸偶聯(lián)物類治療藥物。將膽酸類化合物母環(huán)上的羥基用甲酰化方法保護(hù)，然后與氯化亞砜作用生成相 應(yīng)的酰氯，再與牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物反應(yīng)，并經(jīng)常規(guī)后處理，得膽酸偶聯(lián) 物類治療藥物。方法四膽酸類化合物與氯甲酸酯作用，形成混合酸酐后，與酚類化合物(如對羥基 苯丙酮)反應(yīng)，得相應(yīng)膽酸類化合物的活性酚酯，再與牛磺酸類或甘氨酸酯類化合 物反應(yīng)，經(jīng)后處理得膽酸偶聯(lián)物類治療藥物。上述合成方法存在使用原料價格較高、且不易得(如EEDQ、 DCC、 DEPC、對羥基苯丙酮等)；反應(yīng)條件苛刻(需絕對無水溶劑)；反應(yīng)歩驟多、總收率偏 低；制備過程中"三廢"排放嚴(yán)重；反應(yīng)操作及后處理過程繁瑣等不足；使膽酸偶 聯(lián)物類治療藥物的制備成本較高，工業(yè)規(guī)模制備受到限制。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是在于避免現(xiàn)有方法的不足，提供一種反應(yīng)條件溫和、后處理簡 便、反應(yīng)環(huán)境友好、收率高、成本低、可大量制備膽酸偶聯(lián)物類治療藥物的合成新 方法。本專利技術(shù)所提出的膽酸偶聯(lián)物類治療藥物的制備新方法，是以相應(yīng)的膽酸類化合 物為起始原料，在縮合劑存在條件下分別與牛磺酸類或甘氨酸酯類反應(yīng)，即制備得 到相應(yīng)的膽酸偶聯(lián)物，其合成路線如下(式中Ri， R2， R3表示H、 a-OH、 p-OH、 =0; &， R2和R3可以相同，也可以不 同；R4表示C, Q脂肪醇；R表示CH2CH2S03H、 CH2COOH、 CH2CH2S03M、 CH2COOM; M表示金屬離子)對于上述合成路線，其具體制備方法描述如下將膽酸類化合物、牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物溶于合適的溶劑中，加入適量 堿，攪拌均勻，分批加入縮合劑，反應(yīng)一段時間后，經(jīng)后處理，即制備得到相應(yīng)的 膽酸偶聯(lián)物。其中，本專利技術(shù)專利所涉及的膽酸類化合物包括膽酸(R,=H， R產(chǎn)a-OH， R3=a-OH)、去氧膽酸(R尸H， R2=H， R3=a-OH)、石膽酸(R尸H， R2=H， R3=H) 、 7-酮基石膽酸(R,=H， R2=CO， R3=H)、豬膽酸(R尸a-OH， R2=H， R3=a-OH)、豬去氧膽酸(R尸a-OH， R2=H， R3=H)、鵝去氧膽酸(R產(chǎn)H， R2=a-OH， R3=H)、熊去氧膽酸(R,=H， R2=(3-OH, R3=H);牛磺酸類化合物包括牛磺酸、及其Na鹽和K鹽；甘氨酸酯類化合物包括甘氨酸與C, C8脂肪醇所形成的酯(如甲酯、乙 酯、丙酯、芐酯、叔丁酯等)、及甘氨酸酯的無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等) 和有機(jī)酸鹽(如對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽等)；膽酸類化合物與牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物縮合反應(yīng)時的摩爾投料比為1.0:1.0 2.0，優(yōu)選摩爾投料比為1.0: 1.0-1.3;縮合反應(yīng)時所用溶劑為乙醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、水、C, C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3 Q脂肪酮、苯、 正庚垸、甲苯，優(yōu)選溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯；縮合反應(yīng)所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿 金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、有機(jī)叔胺類或季銨堿類(如三乙胺、三丁胺、三辛 胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、4-甲基嗎啉、四丁基氫氧化銨)，優(yōu)選堿為碳 酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、4-甲基嗎啉；堿用量與牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物的 摩爾投料比為1.0-4.5:1.0，優(yōu)選摩爾投料比為1.0 2.0:1.0;反應(yīng)所用縮合劑為2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪(簡稱為CDMT)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽(簡稱為DMTMM)，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu) 如下MeO々 、\MeOCDMTMe0、 Me MeODMTMM所用縮合劑與膽酸類化合物的摩爾投料比為1.0~2.5:1.0，優(yōu)選摩爾投料比為 1.0~2.0:1.0。縮合反應(yīng)溫度為0~130°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫 8CTC;縮合反應(yīng)時間為20分 鐘~48小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為1 ~24小時。膽酸類化合物與牛磺酸類化合物縮合反應(yīng)的處理方法如下濾除不溶物，濾液 用鹽酸或硫酸水溶液調(diào)節(jié)pH至4 5，減壓蒸除溶劑，殘余物用水和與水不混溶有機(jī) 溶劑(如乙醚、乙酸乙酯、氯仿)萃取，所得水溶液在冷卻下用鹽酸或硫酸調(diào)節(jié) pH至1~2，過濾析出的固體，即得牛磺酸與膽酸類化合物的偶聯(lián)物；此偶聯(lián)物再與鈉或鉀氫氧化物、鈉或鉀碳酸鹽、鈉或鉀碳酸氫鹽、鈉或鉀本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種膽酸偶聯(lián)物類治療藥物（Ⅰ）的制備方法 ＊＊＊ （Ⅰ） （式中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］表示Ｈ、α－ＯＨ、β－ＯＨ、＝Ｏ；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同，也可以不同；Ｒ表示ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［３］Ｈ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［３］Ｍ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＭ；Ｍ表示金屬離子） 其特征在于： 將膽酸類化合物、牛磺酸類或甘氨酸酯類化合物溶于合適的溶劑中，加入適量堿，攪拌均勻，分批加入縮合劑，反應(yīng)一段時間后，經(jīng)后處理，即制備得到相應(yīng)的膽酸偶聯(lián)物。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄧勇，沈怡，嚴(yán)忠勤，鐘裕國，
申請(專利權(quán))人：四川大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：90[中國|成都]
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