本發明專利技術涉及以多種原小檗堿類生物堿季銨鹽為原料經衍生化反應獲得的新的原小檗堿類生物堿或其生理上可接受的鹽、其制備方法及其藥物用途；并同時涉及以原小檗堿類生物堿季銨鹽為原料獲得的6個已知的原小檗堿類生物堿衍生物的抗潰瘍性結腸炎的藥物用途。所述原小檗堿類生物堿衍生物或其生理上可接受的鹽在活性測試實驗中分別顯示出顯著的或一定的抗潰瘍性結腸炎活性，部分化合物的活性明顯高于底物，并顯著高于陽性藥物，能用于制備治療潰瘍性結腸炎的藥物。
Two hydrogen chloride alkali and its use for resisting ulcerative colitis
The present invention relates to new protoberberine alkaloids prepared by derivatization reaction obtained or physiologically acceptable salt, its preparation method and pharmaceutical use in a variety of protoberberine alkaloid quaternary ammonium salt; anti colitis drug use and related protoberberine alkaloid derivatives to protoberberine alkaloid quaternary ammonium salt for the 6 known materials obtained. The protoberberine alkaloid derivatives or pharmaceutically acceptable salts in activity test respectively in the experiment showed a significant or certain anti ulcerative colitis activity of some compounds was significantly higher than that of the substrate, and significantly higher than that of the positive drug, can be used for preparing drugs for the treatment of ulcerative colitis.
【技術實現步驟摘要】
二氫異黃連堿及其抗潰瘍性結腸炎的用途
本專利技術涉及以多種原小檗堿類生物堿季銨鹽為底物經多種衍生化反應獲得的新的原小檗堿類生物堿衍生物或其生理上可接受的鹽、其制備方法及其抗潰瘍性結腸炎的藥物用途。并同時涉及以多種原小檗堿類生物堿季銨鹽為底物經多種衍生化反應獲得的已知的原小檗堿類生物堿衍生物的抗潰瘍性結腸炎的藥物用途。具體原小檗堿生物堿衍生物類或其生理上可接受的鹽包括二氫黃連堿、二氫異黃連堿、二氫小檗堿、二氫巴馬汀、13-甲基二氫黃連堿、(±)-8-氰基二氫黃連堿、(±)-8-氰基二氫異黃連堿、8-氧化二氫黃連堿、8-氧化二氫異黃連堿、(±)-8-甲基酮基取代二氫黃連堿類、8-α,β-不飽和酮-13-二取代黃連堿季銨鹽類、8-α,β-不飽和酮-13-二取代小檗堿季銨鹽類。屬創新藥物研究
技術介紹
炎性腸道疾病(Inflammatoryboweldisease，IBD)是一種病因和發病機制尚未完全明確的慢性炎性疾病。目前臨床上較常見的炎性腸道疾病包括克隆氏病(Crohn’sdisease，CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerativecolitis，UC，又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎),都被報道具有發病率高、病程長、病情反復發作等特點。隨著近年來人們對該病的認識及醫學診斷手段的提高，據統計臨床上大約有5％-7％的UC病人會出現惡性變，最終發展為潰瘍性結腸炎癌性變，可出現腸道腺體重度發育不良和結、直腸的腫瘤；病理上以未分化型為主，惡性程度高，預后差。目前對潰瘍性結腸炎尚未有根治方法，即便是在達到顯效的治療方面，也缺少藥物和其它療法，是一種難治性腸道疾病。該病已成為嚴重威脅易患人體生存的惡性疾病。(目前臨床上用于抗UC治療僅有美沙拉嗪(如：SASP等)、免疫抑制劑和激素等少數幾類藥物。它們雖具有一定療效，但仍有經常復發的可能，并各自存在較嚴重的不良反應。)潰瘍性結腸炎的病變主要限于結腸的粘膜層，且以潰瘍為主，以反復發作的和嚴重的胃腸道炎癥為特征，多累及直腸和遠端結腸，但可向近端擴展，以至遍及整個結腸。中國炎癥性腸病協作組報道我國UC粗略發病率為11.62/10萬，住院UC患者以輕度(35.4％)和中度(42.9％)為主。在西方國家患病率為每年79～268/10萬，在亞洲20世紀后期日本和新加坡分別為7.8～18.1/10萬和8.6/10萬。近年來，潰瘍性結腸炎在我國具有逐漸上升的趨勢(或與人們對該病的認識及臨床診斷手段的提高有關)。不但給人們造成精神和肉體上的痛苦,而且還會給個人帶來沉重的經濟負擔。潰瘍性結腸炎病變早期可有粘膜彌漫性炎癥，可見水腫、充血與灶性出血。粘膜面呈彌漫性細顆粒狀，組織變脆，觸之易出血。粘膜及粘膜下層有淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性及中性粒細胞浸潤。以后隨腸腺隱窩底部聚集大量中性粒細胞，即形成小的隱窩膿腫。當隱窩膿腫融合、潰破，粘膜隨即出現廣泛的淺小不規則潰瘍。這些潰瘍可沿結腸縱軸發展，逐漸融合成不規則的大片潰瘍。結腸炎在反復發作的慢性過程中，大量新生肉芽組織增生，常出現炎性息肉。粘膜因不斷破壞和修復，其正常結構喪失，纖維組織增加，出現有腺體的變性、排列紊亂、數目減少等萎縮性改變。由于潰瘍愈合而疤痕形成，粘膜肌層與肌層肥厚，使結腸變形縮短、結腸袋消失，甚至腸腔變窄，造成結腸器質性和功能性的變化，嚴重影響人體的健康。新近的研究發現，包括克隆氏病和潰瘍性結腸炎在內的慢性腸道炎性疾病的發生和發展與腸道上皮細胞微環境自穩態功能的失衡密切相關。腸上皮細胞的自穩態功能發生紊亂后，可促發細胞內非可控性內質網應激(unresolvingERstress)反應的發生，從而使腸上皮細胞發生廣泛而持續存在的內質網損傷，細胞通常會出現“程序性死亡”，即細胞凋亡。有研究報道：腸道上皮細胞內的非可控性內質網應激反應和炎性腸道疾病的發生和發展有著密切聯系，尤其是內質網應激反應相關的下游關鍵轉錄因子X-box-bindingprotein1(xbp1)基因的功能異常在炎性腸道疾病的發病中起到重要作用。通常情況下，轉錄因子xbp1對于內質網的擴張、具有分泌功能腺上皮細胞(如：漿細胞，胰島細胞、唾液腺細胞)的發育以及上皮細胞對炎性刺激等環境的適應都起到很重要的作用。在體內幾乎所有的細胞類型中，xbp1可直接通過對一組核心基因進行轉錄調控而在內質網基本功能的維持上起重要作用。Kaser的研究小組2008年通過首次建立腸上皮細胞XBP1基因缺陷的基因敲除小鼠模型(XBP1-/-)，發現xbp1基因敲除后的動物不但會出現Paneth細胞缺乏和杯狀細胞表型明顯改變的特點，并且在回腸還可表現出自發性的炎癥改變；同時，研究者在此基礎上進一步發現XBP1基因的有義突變體也與炎性腸道疾病的發生和發展密切相關。以上實驗結果說明，xbp1基因對于腸上皮細胞的自穩態的維持及抵抗ER應激所誘發的腸上皮細胞的凋亡具有重要作用。同樣，在臨床研究中通過SNPs技術發現，患有炎性腸道疾病的病人通常在xbp1基因的編碼區會出現某些變異，從而使病人對炎性腸道疾病的誘發因素愈發敏感。綜上所述，從臨床遺傳學研究資料到實驗室的研究證據都提示我們：xbp1基因在腸道上皮細胞的自穩態調節中起到非常重要的作用，其表達的缺失或下調會增加機體對IBD誘發因素的敏感性，促進IBD的發生和加重IBD病情的發展。目前有關炎性腸道疾病藥物研發中以xbp1作為藥物作用靶點的小分子化學合成藥物或是天然藥物單體均未見報道。基于以上從實驗室到臨床的研究結果，即將xbp1基因的缺失和表達異常同IBD發病升高緊密聯系在一起的研究線索，我們預見性地推測xbp1可能成為治療IBD潛在的、新的藥物作用靶點。因此本研究的目的企在通過建立以xbp1基因為作用靶點的體外藥物篩選模型，結合雙熒光素酶報告基因、實時定量聚合酶鏈式反應(PCR)及蛋白質印跡(WesternBlot)法等細胞和分子生物學研究手段，擬從xbp1的基因轉錄調控、mRNA表達及蛋白合成等不同層面尋找并發現xbp1的選擇性激動劑，并為抗炎性腸道疾病藥物的發現及高通量篩選提供可靠、準確及有效的方法。本專利技術通過對多種原小檗堿類生物堿季銨鹽進行結構修飾，得到了一些原小檗堿類生物堿衍生物或其生理上可接受的鹽，其重要特征在于，通過分子和動物水平的藥效學實驗，證實了這些原小檗堿類生物堿衍生物顯示出一定的或顯著的抗潰瘍性結腸炎活性，部分化合物的活性明顯高于底物，并顯著高于陽性藥物；特別是上述化合物1、2和7，體外分子水平試驗結果均具有顯著的xbp1基因轉錄激活效應，其EC50值分別為：2.29×10-9(mol/L)，7.06×10-9(mol/L)和2.21×10-7(mol/L)。動物體內試驗表明：化合物7(500mg/kg)對UC動物模型腸道炎癥疾病指數(含精神狀態、體重下降、血便、大便性狀等方面評估指標)的抑制率可達64％；化合物1(300mg/kg)和2(300mg/kg)的抑制率則分別高達69％和80％，而陽性藥美沙拉嗪(SASP)(300mg/kg)的抑制率僅為32％。另外，組織病理檢測結果表明：化合物7(500mg/kg)高劑量組對結腸炎性病變有明顯的改善，腸上皮細胞排列完整，其細胞極性排列甚至可恢復接近正常生理狀態。因此本文檔來自技高網...
【技術保護點】
如式2所示的原小檗堿生物堿衍生物及其藥學上可接受的鹽：
【技術特征摘要】
2011.10.24 CN 201110325435X1.如式2所示的原小檗堿生物堿衍生物及其藥學上可接受的鹽...
【專利技術屬性】
技術研發人員：秦海林，王文杰，張志輝，吳練秋，鄧安珺，于金倩，李志宏，
申請(專利權)人：中國醫學科學院藥物研究所，
類型：發明
國別省市：北京,11
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