一種奧拉西坦光降解產物及其制備方法和分析檢測方法技術

本發明專利技術公開了一種奧拉西坦光降解產物及其制備方法和分析檢測方法。本發明專利技術發現了一種新的奧拉西坦光降解產物，該降解產物結構首次報道；本發明專利技術提供的所述光降解產物的制備方法簡單易行，可大量制備該降解產物；本發明專利技術提供的液相分析方法能快速檢測出所述降解產物，選擇該降解產物的最大吸收波長作為檢測波長，提高了該降解產物的檢出率，結果準確可靠；本發明專利技術提供的光降解產物可以用于奧拉西坦及其制劑的有關物質檢查，進一步提高奧拉西坦及其制劑的質量標準，提高其安全性和可控性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物
，具體涉及一種奧拉西坦光降解產物，以及該光降解產物的制備方法和分析檢測方法。
技術介紹
促智藥是一類能促進學習記憶能力的新型中樞神經系統藥物，與精神抑制藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、精神興奮藥和致幻劑等精神藥物均不同，它是通過對腦細胞中生物能量代謝(如葡萄糖、ATP、蛋白質、RNA、類脂等)的同化作用，選擇性作用于大腦皮層和海馬，保護、激活或促進神經細胞功能的恢復，改善與精神行為有關的腦整合機制(如記憶、學習、回答問題及分析問題、解決問題的能力)。目前最引人注目的促智藥是吡咯烷酮類，其代表性藥物奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸環狀衍生物，又稱奧拉酰胺、羥氧吡醋胺，商品名有neuromet和健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，是美國FDA批準的用于治療老年癡呆的藥物之一。其化學結構式如下：奧拉西坦臨床上用于治療各種理化因素引起的腦損傷，各種腦缺氧和慢性腦功能不全等。對癡呆、休克、老年精神衰退綜合癥(如記憶力衰退、適應性降低、老年虛弱和精神性活動障礙等)、促進兒童大腦與智力的發育，對正常人的記憶力、工作效率的提高均有一定療效。可用于治療一氧化碳和慢性酒精中毒，對巴比妥和農藥中毒的解救也有一定的作用。國際上公認的藥品注冊要符合人用藥品注冊技術國際協調會(ICH)及EP歐洲藥典中的要求，其對藥物中的雜質進行了嚴格的規定。ICH要求申報者應對原料藥在合成、精制和儲存過程中最可能產生的那些實際存在的和潛在的雜質進行概述，該描述應對合成中的化學反應、由原料引起的雜質及可能的降解產物進行合理的、科學地評估；并且申報資料中還應對那些在原料藥中實際存在的表觀量大于或等于0.05％(每日最大劑量大于2g)的雜質結構特征進行描述。可能的降解產物可通過破壞性試驗和穩定性試驗進行評估。但是，現有的奧拉西坦質量標準中，有關物質的液相分析方法洗脫強度較弱，可能并不能將降解產物都分離檢測出來。這些漏檢出的降解產物無疑降低了奧拉西坦的質量，如不對這些降解產物加以嚴格控制，可能會對人體產生嚴重的毒副作用。
技術實現思路
為了克服上述缺陷，本專利技術采用洗脫強度高的洗脫劑對奧拉西坦的破壞性試驗樣品和穩定性試驗樣品進行分析，在光破壞樣品中發現了一種新的降解產物，該降解產物在穩定性試驗長期6個月未避光樣品中開始檢測到，且含量隨時間增高，長期18月時達0.05％。因此：本專利技術的第一目的在于提供一種新的奧拉西坦光降解產物；本專利技術的第二目的在于提供所述光降解產物的制備方法；本專利技術的第三目的在于提供所述光降解產物的分析檢測方法；本專利技術的第四目的在于提供所述光降解產物在奧拉西坦及其制劑的有關物質檢查項中作為雜質對照品的用途。上述目的是通過如下技術方案實現的：一種奧拉西坦光降解產物，化學結構如下，一種所述光降解產物的制備方法，包括如下步驟：(1)光照破壞樣品制備：將奧拉西坦原料藥光照破壞，先經冷白熒光燈照射，再經紫外熒光燈照射；(2)降解產物富集：將上述光照破壞樣品溶于甲醇體積百分濃度為70％～85％的甲醇溶液中，攪拌，抽濾，收集濾液，減壓濃縮得濃縮物；(3)降解產物粗品：將上述濃縮物用正相硅膠柱色譜分離，用體積比為8:1～10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶劑等度洗脫，收集5～10個柱體積洗脫液，濃縮得降解產物粗品；(4)反相硅膠柱制備：將上述降解產物粗品用反相硅膠柱純化，固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為甲醇體積百分濃度為80％～90％的甲醇-水，等度洗脫，收集5～9個柱體積洗脫液，濃縮，冷凍干燥即得所述光降解產物。進一步地，步驟(1)所述光照破壞方法為：先經一百二十萬勒克斯冷白熒光燈照射36～48小時，再經200瓦小時/平方米的紫外熒光燈照射24～36小時。更進一步地，步驟(1)所述光照破壞方法為：先經一百二十萬勒克斯冷白熒光燈照射42小時，再經200瓦小時/平方米的紫外熒光燈照射30小時。進一步地，步驟(3)為：將步驟(2)濃縮物用正相硅膠柱色譜分離，用體積比為9:1的二氯甲烷-甲醇混合溶劑等度洗脫，收集7～8個柱體積洗脫液，濃縮得降解產物粗品。更進一步地，步驟(3)所述正相硅膠粒徑大小為200～300目。進一步地，步驟(4)為：將步驟(3)降解產物粗品用反相硅膠柱純化，固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為甲醇體積百分濃度為85％的甲醇-水，等度洗脫，收集7～8個柱體積洗脫液，濃縮，冷凍干燥即得所述光降解產物。一種所述光降解產物的液相分析方法，HPLC色譜條件包括：色譜柱：AgilentZORBAXXDB-C18(4.6mm×250mm，5μm)；流動相：A為乙腈，B為0.05mol/L正辛胺溶液(磷酸調節pH值至6.8)；梯度洗脫程序：0～6min，A20％；6～15min，A20％→75％；15～40min，A75％；40～50min，A75％→20％；50～60min，A20％；流動相流速：1.0mL·min-1；檢測波長：260nm；柱溫：30℃；進樣量：10μL。上述色譜條件下，所述光降解產物能與極性相近的雜質完全分離開，分離度大于1.5。流動相在260nm檢測波長下紫外本底吸收低，且260nm為所述光降解產物的最大吸收波長，保證了所述光降解產物的響應靈敏度，提高檢出量。所述的奧拉西坦光降解產物在奧拉西坦及其制劑的有關物質檢查項中作為雜質對照品的用途。該光降解產物容易獲得，且純度高(大于98％)，可以使用該化合物作為對照品利用外標法對其進行質量控制。本專利技術的有益效果：(1)本專利技術發現了一種新的奧拉西坦光降解產物，該降解產物結構首次報道；(2)本專利技術提供的所述光降解產物的制備方法簡單易行，可大量制備該降解產物；(3)本專利技術提供的液相分析方法能快速檢測出所述降解產物，選擇該降解產物的最大吸收波長作為檢測波長，提高了該降解產物的檢出率，結果準確可靠；(4)本專利技術提供的光降解產物可以用于奧拉西坦及其制劑的有關物質檢查，進一步提高奧拉西坦及其制劑的質量標準，提高其安全性和可控性。具體實施方式下面結合具體實施例詳細說明本專利技術的技術方案。實施例1：奧拉西坦光降解產物的制備取50g奧拉西坦原料均勻攤在培養皿中，置于冷白熒光燈下光照42小時，光照強度為一百二十萬勒克斯；取出表面皿，再置于紫外熒光燈下照射30小時，紫外熒光燈照射強度為200瓦小時/平方米，照射結束后取出。然后將光照破壞樣品溶于甲醇體積百分濃度為75％的甲醇-水本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種奧拉西坦光降解產物，其特征在于：化學結構如下，

【技術特征摘要】
1.一種奧拉西坦光降解產物，其特征在于：化學結構如下，
2.一種權利要求1所述光降解產物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
(1)光照破壞樣品制備：將奧拉西坦原料藥光照破壞，先經冷白熒光燈照射，再經紫外
熒光燈照射；
(2)降解產物富集：將上述光照破壞樣品溶于甲醇體積百分濃度為70％～85％的甲醇溶
液中，攪拌，抽濾，收集濾液，減壓濃縮得濃縮物；
(3)降解產物粗品：將上述濃縮物用正相硅膠柱色譜分離，用體積比為8:1～10:1的二氯
甲烷-甲醇混合溶劑等度洗脫，收集5～10個柱體積洗脫液，濃縮得降解產物粗品；
(4)反相硅膠柱制備：將上述降解產物粗品用反相硅膠柱純化，固定相為十八烷基硅烷
鍵合硅膠，流動相為甲醇體積百分濃度為80％～90％的甲醇-水，等度洗脫，收集5～9個柱體
積洗脫液，濃縮，冷凍干燥即得所述光降解產物。
3.根據權利要求2所述光降解產物的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述光照破壞
方法為：先經一百二十萬勒克斯冷白熒光燈照射36～48小時，再經200瓦小時/平方米的紫外
熒光燈照射24～36小時。
4.根據權利要求3所述光降解產物的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述光照破壞
方法為：先經一百二十萬勒克斯冷白熒光燈照射42小時，再經200瓦小時/平方米的紫外熒
光燈照射30小時。
5.根據權利要求2所述光降解產物的制備方法，其特征在于...

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐建立，
申請(專利權)人：徐建立，
類型：發明
國別省市：浙江;33