取代的氧代吡啶衍生物制造技術

本發明專利技術涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制備它們的方法以及它們用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防疾病，特別是心血管病癥，優選血栓形成或血栓栓塞病癥和水腫以及眼科病癥。

Substituted oxo pyridine derivatives

The present invention relates to oxo substituted pyridine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of drugs, the drug for the treatment and / or prevention of diseases, especially cardiovascular disease, or thromboembolic disorders and eye disease and edema formation of thrombus is preferred.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】取代的氧代吡啶衍生物本專利技術涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制備它們的方法以及它們用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防疾病，特別是心血管病癥，優選血栓形成或血栓栓塞病癥和水腫以及眼科病癥。血液凝固是有機體的保護機制，其有助于迅速地和可靠地“封閉”血管壁中的缺陷。因此，可以避免或者保持最小限度失血。血管損傷后的止血主要受凝固體系影響，其中觸發酶催化級聯的血漿蛋白質的絡合反應。許多凝血因子在這種方法中涉及，每個因子在激活時將各自下一個非活性的前體轉化成為它的活性形式。在級聯的結尾出現可溶解的纖維蛋白原轉化成為不溶性血纖維蛋白，導致血塊的形成。在血凝中，傳統上區分內在的和外來的體系，其在最終聯合反應途徑中合并。這里，因子Xa和IIa(凝血酶)起關鍵作用。因子Xa包裹兩種凝結路徑的信號，因為它通過因子X的轉化由因子VIIa/組織因子(外在路徑)和通過Tenase復合物(內在路徑)形成。激活的絲氨酸蛋白酶Xa將凝血酶原分解成凝血酶，凝血酶通過一系列反應轉換來自級聯的脈沖到血液的凝結狀態。最近，歸功于以下新發現，已經改變了凝固級聯的兩個分離區域（外在和內在路徑）的傳統理論：在這些模型中，通過激活因子VIIa對組織因子(TF)的結合來啟動凝固。得到的復合物活化因子X，其依次導致凝血酶的產生并隨后生成作為止血密封損傷終產物的纖維蛋白和血小板激活（通過PAR-1）。與接下來的放大/傳播階段相比，在此第一階段中，凝血酶產生速率低并且作為TF-FVIIa-FX復合物抑制劑的TFPI發生的結果，該速率及時受到限制。由啟動到凝固的放大和傳播的轉變的中心組件是因子XIa。在正向反饋循環中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶還將因子XI活化為因子XIa，藉此因子IX被轉化為因子IXa，并且，通過以這種方式產生的因子IXa/因子VIIIa復合物，因子X被激活并因此依次高度刺激凝血酶形成，從而導致強有力的血栓生長并穩定血栓。此外，變為的焦點是，除了通過組織因子刺激，可以在特別是負電荷表面上激活凝固體系，所述負電荷表面不僅包括外源細胞（例如細菌）的表面結構，還包括人造表面，例如脈管假體、支架和體外循環。在所述表面上，初始因子XII(FXII)被活化為XIIa，所述XIIa隨后將附著至細胞表面的因子XI活化為因子XIa。這導致如前所述的凝固級聯的另外活化。此外，因子XIIa還將結合的血漿激肽釋放酶原活化為血漿激肽釋放酶(PK)，所述血漿激肽釋放酶在加強循環中首先導致另外的因子XII活化，總的導致凝固級聯啟動的放大。此外，PK是重要的緩激肽釋放蛋白酶，其特別由此導致增加的內皮可透性。已被描述的其它底物是凝乳酶原和尿激酶原，它們的活化可以影響腎素-血管緊張素系統和纖維蛋白溶解的調整過程。因此PK的活化是凝固和發炎過程之間的重要環節。凝固體系的不受控激活或在激活過程的缺陷抑制可以導致局部血栓的形成或脈管（動脈、靜脈、淋巴管）或心室中的栓塞。此外，全身的高可凝性可以在播散性血管內凝固的背景下導致系統范圍內血栓性能構成并最終導致消耗性凝血病。血栓栓塞并發癥還可能發生在體外血液循環系統中，例如在血液析透析期間，以及在脈管假體或假體心臟瓣膜和支架中。在很多心血管和代謝疾病過程中，由于全身因素（例如高脂血、糖尿病或吸煙），由于血液流動和停滯的改變（例如在心房纖維性顫動中），或由于血管壁的病理性改變（例如內皮機能障礙或動脈硬化），凝固和血小板激活具有增加的傾向。這種不期望和過度的激活凝固可以通過形成富含纖維蛋白和富含血小板的血栓導致血栓栓塞病癥和血栓形成并發癥同時威脅生命健康。這里還涉及可發炎的過程。因此，在大多數工業化國家中，血栓栓塞病癥仍然是導致發病和死亡最常見的原因之一。現有技術已知的抗凝血劑，也就是抑制或者預防血液凝固的物質，具有不同的且常常是嚴重的缺點。因此，在實踐中，血栓形成/血栓栓塞病癥的有效治療方法或預防被認為是非常困難和不能令人滿意的。在血栓栓塞病癥的治療和預防中，首先利用了肝素，將其腸胃外或皮下給藥。由于更有利的藥物動力學性質，目前日益優選低分子量肝素；但是，以這種方式也可能無法避免在肝素治療中遇到的下文中描述的公知缺點。因此，肝素是口服無效的并僅僅具有相對短的半衰期。此外，存在出血的高風險，其中特別可能出現腦出血和胃腸道出血，并可能有血小板減少、藥物性脫發或骨質疏松癥。低分子量的肝素確實具有導致肝素誘導血小板減少癥的較低可能性；然而，它們同樣僅能被皮下給藥。這也適用于磺達肝癸（fondaparinux），一種合成生產的具有長半衰期的選擇性因子Xa抑制劑。第二類抗凝血劑是維生素K拮抗劑。它們包括，例如1,3-茚二酮和特別化合物例如華法林（Warfarin）、苯丙香豆素、雙香豆素和其它香豆素衍生物，其非選擇性地在肝臟中抑制某些依賴于維生素-K的凝血因子的各種產物的合成。由于作用機理，作用起效僅非常緩慢(作用起效的等待時間36到48小時)。該化合物可以口服給藥；然而，由于高出血危險和窄的治療指數，需要復雜的個體調整和觀察患者。另外，已經描述了其它副作用，例如腸胃問題、毛發損失和皮膚壞死。對于口服抗凝血劑的最近手段是在臨床評估不同階段中或在臨床使用中，并且在各種不同的研究中已經證明了它們的有效性。然而，服用這些藥物也會導致出血并發癥，特別是在先有傾向的患者中。因此，對于抗血栓形成藥物，治療窗具有中心重要性：用于凝固抑制的治療活性劑量與其中可能發生出血的劑量之間的差別應該盡可能地大從而以最低風險情形實現最大治療活性。不僅在各種具有例如抗體作為因子XIa抑制劑的體外和體內模型中，而且在敲除了因子XIa的模型中，具有很短/不延長出血時間或擴大血液體積的抗血栓形成效果被證實。在臨床研究中，升高的因子XIa濃度與增加的事件速率相關。相比之下，因子XI缺乏（血友病C）不會導致自發性出血并且僅在外科手術和損傷的過程中明顯，但是在某些血栓栓塞事件方面確實顯示出保護。此外，血漿激肽釋放酶(PK)與其它病癥相關，所述病癥與增加脈管可透性或慢性炎性的病癥相關，例如在在糖尿病的視網膜病變，黃斑水腫和遺傳性血管水腫或慢性炎性長柄的情況中。糖尿病的視網膜病變最初由微血管缺陷引起，這導致血管基底膜增厚，并且血管化的外膜細胞丟失，接著血管閉塞和視網膜局部出血，由于由此引起的視網膜組織缺氧，這可以導致增加的血管可透性，并隨后形成黃斑黃斑水腫，所有這些最終導致患者失明。在遺傳性血管水腫(HAE)中，減少生理性激肽釋放酶C1-酯酶抑制劑的形成引起不受控制的血漿激肽釋放酶活化，導致伴隨暴發性水腫形成和劇烈疼痛的炎癥。動物實驗數據暗示著血漿激肽釋放酶的抑制抑制增加血管可透性并因此可以預防黃斑水腫的形成和/或糖尿病視網膜病變，或可以改善HAE的急性癥狀。口服血漿激肽釋放酶抑制劑也可以用于HAE的預防。由血漿激肽釋放酶的方式產生的激肽在慢性炎性腸病(CED)的進展中特別地具有成因作用。通過活化緩激肽受體，它們的促炎作用引起并加強疾病進展。對克羅恩氏病（MorbusCrohn）患者的研究顯示了腸上皮中激肽釋放酶濃度與腸炎癥之間的相關性。在實驗性動物研究中也觀察到了激肽釋放酶-激肽系統的激活。通過激肽釋放酶抑制劑抑制緩激肽合成因此也可以用于預防和/或治療慢性炎性腸病。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式的化合物

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.09.24 EP 14186082.51.下式的化合物其中R1表示下式的基團其中*表示在氧代吡啶環上的連接位點，R6表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或環丙基，R8表示氫、氯或氟，R2表示氫、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或環丙基，R3表示氫、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘代乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、環丙基氧基或環丁基氧基，其中烷基可以被選自如下的取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、C3-C6-環烷基、4-至6-元氧代雜環基、1,4-二噁烷基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、二氫噁唑基、苯基、吡啶基和C3-C6-環烷基氧基，其中叔丁氧基和異丙氧基可以被1至3個氟取代基取代，和其中環烷基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和其中氧代雜環基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，和其中噁唑基、噁二唑基、吡唑基和二氫噁唑基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：甲基、乙基和環丙基，和其中環烷基氧基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氟和甲基，R4表示氫，R5表示下式的基團其中#表示在氮原子上的連接位點，R9表示氫、氯、氟或甲氧基，R10表示氫或氟，R11表示氫或C1-C4-烷基，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物之一。2.權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示下式的基團其中*表示在氧代吡啶環上的連接位點，R6表示氯，R7表示氟、氰基、二氟甲基或二氟甲氧基，R8表示氫，R2表示氯、氰基、甲氧基或二氟甲氧基，R3表示甲基、乙基、正丙基或正丁基，其中甲基可以被選自如下的取代基取代：環丙基、環丁基、環己基、四氫-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，其中環丁基和環己基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：羥基和甲氧基，和其中噁唑基可以被甲基取代基取代，和其中乙基、正丙基和正丁基可以被選自如下的取代基取代：...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S勒里希，E希門尼斯努涅斯，KH施萊默，A特斯特根，H特勒，A希利施，S海特邁爾，MV施密特，J施坦普富斯，
申請(專利權)人：拜耳制藥股份公司，
類型：發明
國別省市：德國,DE