苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的無定型粉末及其制備方法技術

本發明專利技術涉及苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的無定型粉末及其三種制備方法。該無定型粉末未出現X-射線粉末衍射峰。本發明專利技術提供的制備方法簡單，制備的產品溶解性好，產品穩定，在相對濕度33%、58%、75%、85%、97%條件下放置30天無XRD衍射峰出現。

Amorphous powder of benzoxazine compound WA1-089 and preparation method thereof

The present invention relates to amorphous powder of benzoxazine compound WA1-089 and three preparation methods thereof. The amorphous powder showed no X- - ray powder diffraction peaks. The preparation method of the invention is simple, the prepared product has good solubility, and the product is stable, and the XRD free diffraction peak is observed for 30 days under the condition of relative humidity 33%, 58%, 75%, 85% and 97%.

【技術實現步驟摘要】
苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的無定型粉末及其制備方法
本專利技術屬于藥物化學
具體涉及苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的無定型粉末及其三種制備方法。
技術介紹
一種全新的Xa因子抑制劑———苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089（簡稱WA1-089）由結構式（I）表示，化學名稱為5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]惡唑并[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于預防術后深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預防在心房顫動時的中風，治療急性冠脈綜合征（ADS）。在研發過程中制備了不同的晶型，研發人員發現，制備的無定型粉末溶解性好，用于口服片劑的制備具有顯著優勢。產品穩定，在相對濕度33%、58%、75%、85%、97%條件下放置30天無XRD衍射峰出現。
技術實現思路
本專利技術的目的之一在于提供一種適于制備溶出較好的口服片劑的WA1-089即式（I）化合物的無定型粉末。本專利技術的目的之二在于提供前述式（I）化合物的無定型粉末的制備方法。本專利技術制備的無定型粉末其特征在于其X-射線粉末衍射圖中未出現X-射線衍射峰（如圖1或圖2所示）。本專利技術制備的無定型粉末可通過差示掃描量熱（DSC）跡線來表征。優選地，所述DSC跡線的圖基本與圖3一致。或者無定型粉末可通過衰減的總反射紅外光譜進行表征，包括在約為以下波數的吸收譜帶：491、515、635、688、746、814、882、938、967、1059、1121、1156、1191、1245、1290、1327、1392、1426、1514、1550、1647、1759、2872、2934cm-1；波數值的一般精度為約±2cm-1的范圍內。優選地，所述的衰減的總反射紅外光譜圖即傅里葉紅外（FT-IR）圖譜，基本與圖4一致。本專利技術的目的之二是這樣實現的：本專利技術提供了三種式（I）化合物的無定型粉末的制備方法，制備方法一包括下列步驟：1）將WA1-089加入溶劑中，得澄清溶液。2）將1）中溶劑除去，得到固體。3）干燥步驟2）中獲得的固體。其中步驟1）所述的溶劑為三氟乙醇、硝基甲烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、乙醚、甲醇、乙醇、正庚烷、異丙醇、異丙醚、乙腈中的一種。其中步驟1）中通過超聲或加熱所述溶液澄清，每10毫克WA1-089加入溶劑0.05~5ml。其中步驟2）中除去溶劑方法為在溫度為10-50℃下將溶劑蒸干。其中步驟3）中的固體在真空下干燥至恒重。制備方法二包括下列步驟：1）將WA1-089加入良溶劑中，得澄清溶液。2）然后采用正向添加或反向添加的方式將澄清溶液于抗溶劑混合并攪拌，析出固體。3）分離從步驟2）中獲得的固體。其中步驟1）所述的良溶劑為三氟乙醇、1，4-二氧六環、二甲亞砜、氯仿、四氫呋喃中的任意一種。每10毫克WA1-089加入良溶劑0.05~2ml。其中步驟2）所述的抗溶劑為水、異丙醇、乙酸異丙酯、甲苯中的任意一種。抗溶劑加入量為良溶劑的2~12(v/v)倍。其中步驟1）通過超聲使所述溶液澄清。其中步驟3）中通過過濾來分離出固體，在真空下干燥至恒重。制備方法三包括下列步驟：1）將WA1-089加入溶劑中，得澄清溶液；所述溶劑為1，4-二氧六環或1，4-二氧六環與正庚烷以體積比為1:1~2:1配制成的混合溶劑。2）在室溫下攪拌析出固體。3）分離從步驟2）中獲得的固體。其中步驟1）通過加熱到50-70℃使溶液澄清。其中步驟1）中每10毫克WA1-089加入溶劑0.5~1ml其中步驟3）中通過過濾來分離出固體，在真空下干燥至恒重。本專利技術公開的無定型粉末具有良好的性能，該無定型樣品在97%RH條件下放置30天沒有XRD衍射峰出現，如圖5所示。制備的產品溶解性好，適于在口服固體制劑制備中應用。附圖說明：圖1.WA1-089無定型粉末的粉末衍射圖譜圖2.WA1-089無定型粉末的粉末衍射圖譜圖3.WA1-089無定型粉末的DSC跡線圖譜圖4.WA1-089無定型粉末的傅里葉紅外（FT-IR）圖譜圖5.WA1-089的無定型在33%、58%、75%、85%、97%RH（自上而下）條件下放置30天后的XRD圖。具體實施方式：下述實施例僅用于闡述實現本專利技術的方法，不應理解為對本專利技術的限制。本專利技術所使用的WA1-089來自華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，含量為99%。本專利技術使用的高效液相色譜（HPLD）為996型檢測器，515泵（Waters公司）。本專利技術所使用的粉末衍射儀型號為BrukerD8Advancediffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的Kαradiation（40Kv，40mA）、θ-2θ測角儀、Mo單色儀和Lynxeye探測器。儀器在使用前用金剛砂檢測過。采集軟件是DiffracPlusXRDDommander，分析軟件示MDIJade6。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射片上。詳細檢測條件如下，角度范圍：3-40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2s.step-1。除特別說明，樣品在檢測前未經研磨。差熱分析數據采自于TAInstrumentsQ200DSC，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。傅里葉紅外（FT-IR）數據采集于BrukerTensor27，儀器控制軟件和數據分析軟件都是OPUS。實施例1將50mg的WA1-089加入10ml丙酮中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發干，固體真空干燥至恒重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。XRPD圖譜如圖1所示，DSC跡線圖譜如圖3所示，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜如圖4所示。實施例2將50mg的WA1-089加入10ml乙酸乙酯中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發干，固體真空干燥至恒重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。XRPD圖譜如圖2所示。實施例3將50mg的WA1-089加入25ml異丙醇中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發干，固體真空干燥至恒重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。實施例4將50mg的WA1-089加入2.5ml二氯甲烷中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發干，固體真空干燥至恒重。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。實施例5將300mg的WA1-089加入3ml三氟乙醇中，超聲使其溶清，得澄清溶液，40℃水浴下減壓濃縮至干，固體真空干燥至恒重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。實施例6將50mg的WA1-089加入10ml1，4-二氧六環中，超聲使其溶清，將清液正向滴加進攪拌條件下的120ml異丙醇中析出固體，減壓過濾出固體并真空干燥至恒重得42mg，收率84%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。實施例7將50mg的WA1-089加入5ml四氫呋喃中，超聲使其溶清，將清液正向滴加進攪拌條件下的25ml甲苯中析出固體，減壓過濾出固體并真空干燥至恒重得44mg，收本文檔來自技高網...

【技術保護點】
苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1?089的無定型粉末，該結構如式（Ⅰ）所示，

【技術特征摘要】
1.苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的無定型粉末，該結構如式（Ⅰ）所示，其特征在于：1）具有如圖1或圖2所示X-射線粉末衍射圖；2）差熱分析圖如圖3所示。2.根據權利要求1所述的無定型粉末，其特征在于：紅外光譜圖如圖4所示。3.權利要求1或2所述的無定型粉末的制備方法，包含以下步驟：1）將WA1-089加入溶劑中，得澄清溶液；2）將1）中溶劑除去，得到固體；3）干燥步驟2）中獲得的固體；其中步驟1）所述的溶劑為三氟乙醇、硝基甲烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、乙醚、甲醇、乙醇、正庚烷、異丙醇、異丙醚、乙腈中的一種。4.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟1）中每10毫克WA1-089加入溶劑0.05~5ml。5.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟2）中除去溶劑方法為在溫度為10-50℃下將溶劑蒸干。6.權利要求1或2所述的無定型粉末的制備方法，包含以下步驟：1）將WA1-089加入良溶劑中，得澄清溶液；2）然后...

【專利技術屬性】
技術研發人員：路新華，彭沖，董桂敏，胡軍平，段寶玲，高任龍，邱召來，呂彥超，安麗亞，
申請(專利權)人：華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，
類型：發明
國別省市：河北,13