六氫苯并喹啉-6-酮和六氫苯并吲哚-5-酮化合物、合成方法及用途技術

本發明專利技術涉及一種六氫苯并喹啉?6?酮和六氫苯并吲哚?5?酮化合物、合成方法及用途，具體地，所述的化合物具有如下式I所示的結構(取代基定義如說明書中所示)。該類化合物屬于天然產物Mesembrine的衍生物，具有潛在的生物及醫藥應用前途。

Six hydrogen benzoquinoline 6 ketones and six hydrogen 5 benzo indole ketone compounds, synthesis method and Application

The invention relates to a hydrogen six benzoquinoline 6 ketones and six hydrogen 5 benzo indole ketone compounds, synthesis method and application thereof, in particular, the compound has the structure as shown in formula I (substituent is defined as shown in the specification). These compounds are derivatives of natural product Mesembrine and have potential biological and pharmaceutical applications.

【技術實現步驟摘要】
六氫苯并喹啉-6-酮和六氫苯并吲哚-5-酮化合物、合成方法及用途
本專利技術涉及一種六氫苯并喹啉-6-酮和六氫苯并吲哚-5-酮化合物、合成方法及用途，具體地，本專利技術提供了一類天然產物Mesembrine的衍生物，所述的衍生物具有潛在的生物及醫藥應用前途。
技術介紹
酚類化合物廣泛的存在于自然界中并且是廉價易得的化學合成原料。近年來對于酚類化合物的去芳構化反應迅速發展起來，便捷的構建了環狀烯酮結構，這些結構是一些天然產物以及生物活性分子的基本骨架。其中，利用金屬鈀催化的芳基化去芳構反應具有成鍵高效，產物結構多樣的特點。已有的一些報道通過分子內底物設計，構建復雜的產物骨架。然而金屬鈀催化的分子間芳基化去芳構化反應更具挑戰，已知的報道僅有一例[Xu,R.-Q.；Yang,P.；Tu,H.-F.；Wang,S.-G.；You,S.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,15137.]。主要原因是分子間反應相對于分子內反應具有更加激烈的傅克芳基化以及醚化等副反應。在這一領域中，我們發展了金屬鈀催化的1-萘酚衍生物與芳基鹵化物的分子間芳基化去芳構化串聯Michael加成反應。有效的避免了傅克芳基化以及醚化等副反應。并且該反應可以高效的構建含氮雜環化合物，如六氫苯并喹啉-6-酮和六氫苯并吲哚-5-酮化合物。含氮化合物存在于大量的具有生物活性的天然產物和藥物分子中[(a)Cordell,G.A.Thealkaloid；AcademicPress:NewYork,1998.Vol.51.(b)Pelmutter,P.ConjugateAdditionReactionsinOrganicSynthesis；Pergamon:Oxford,1992.(c)Kibayashi,C.Chem.Pharm.Bull.2005,53,1375.(d)Naito,T.Chem.Pharm.Bull.2008,56,1367.]。尤為重要的是該類六氫苯并喹啉-6-酮和六氫苯并吲哚-5-酮是天然產物(-)-Mesembrine的衍生物。(-)-Mesembrine。該類化合物是從Sceletiumtortuosum分離得到的主要生物堿成分，具有顯著的生理活性，如抑制血清素再攝入[Gericke,N.P.；VanWyk,B.-E.PCTInt.Appl.,WO9746234CAN128:80030,1997.]。其衍生物也很有可能具有多樣的生物活性。因而高效便捷的合成該類生物堿的衍生物，對于藥物化學或是有機合成化學都具有重要意義。綜上所述，本領域尚待開發新的Mesembrine的衍生物，以及相應的制備方法。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種新的Mesembrine的衍生物，以及相應的制備方法。本專利技術的第一方面，提供了一種如下式I所示的化合物：其中，Y選自下組：CH2或CH2CH2；R1為H、C1-C4的烷基、C2-C4的酰基、C2-C4的酯基、C1-C4的磺酰基、被1-5個R2取代的苯酰基或被1-5個R2取代的苯磺酰基R2為H、C1-C4的烷基、鹵素、硝基，或C1-C4的烷氧基；Ar選自下組：R3取代或未取代的C6-C20芳基，R3取代或未取代的5-20元雜芳基；其中，所述的雜芳基含有1-3個選自N、O或S的基團；其中，所述的R3選自下組：鹵素、硝基、氰基、苯基、對甲苯磺酰基、C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的甲酸酯基、或C1-C4的烷氧基。在另一優選例中，所述的芳基選自下組：苯基、萘基或菲基。在另一優選例中，所述的雜芳基選自下組：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并噻吩基，或苯并呋喃基。在另一優選例中，所述的式I化合物選自下組：本專利技術的第二方面，提供了一種如本專利技術第一方面所述的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：在惰性溶劑中，用1-萘酚衍生物和ArX反應，得到式I化合物；其中，X為鹵素，其余各基團的定義如本專利技術第一方面中所述。在另一優選例中，所述的反應在催化劑存在下進行，且所述的催化劑為金屬鈀前體/膦配體；和/或所述的反應在堿存在下進行。在另一優選例中，所述的反應在25℃至100℃下進行。在另一優選例中，所述的反應時間為2小時-96小時。在另一優選例中，所述的1-萘酚衍生物、鹵素取代芳(雜)基化合物、金屬鈀前體、膦配體和堿的摩爾比為1：1-3：0.01-0.5：0.01-0.5：1-3。在另一優選例中，所述的鹵素X選自下組：氯、溴、碘。在另一優選例中，所述的金屬鈀前體選自下組：PdCl2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(COD)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd2(dba)3·CHCl3、[Pd(C3H5)Cl]2、[Pd(prenyl)Cl]2、[Pd(cinnammyl)Cl]2、Pd(PPh3)4，或其組合；和/或所述的膦配體為：或其組合；和/或所述的堿選自下組：K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4、KOH、NaOH、KOAc、NaOAc、tBuOK、tBuOLi、tBuONa、DBU、Et3N、吡啶，或其組合。在另一優選例中，所述的惰性溶劑選自下組：苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環己烷、正庚烷、二氧六環、乙腈，或其組合。在另一優選例中，所述反應完成后，所得產物經過重結晶，薄層層析，和/或柱層析減壓蒸餾加以分離。本專利技術的第三方面，提供了一種如本專利技術第一方面所述的式I化合物的用途，用于制備如下結構式II的化合物：本專利技術的第四方面，提供了一種如下式II所示的化合物的制備方法，包括步驟：在惰性溶劑中，用式I化合物進行還原反應，得到式II化合物；其中，各基團的定義如本專利技術第一方面中所述。在另一優選例中，所述的還原反應在選自下組的還原劑存在下進行：四氫鋁鋰，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰，或其組合。本專利技術的第五方面，提供了一種所述的式I化合物的用途，用于制備如下結構式III的化合物：其中Ar、R1、Y如本專利技術第一方面中所述。本專利技術的第六方面，提供了一種如下式III所示的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：在惰性溶劑中，用式I化合物進行還原反應，得到式III化合物；其中，各基團的定義如本專利技術第一方面中所述。在另一優選例中，所述的還原劑為四氫鋁鋰，NH2NH2，鋅汞齊或鈉汞齊。應理解，在本專利技術范圍內中，本專利技術的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具體實施方式本專利技術人經過長期而深入的研究，通過將金屬鈀催化的分子間芳基化去芳構反應運用到該類生物堿衍生物的合成中，并串聯Michael加成反應，簡單高效地合成了一系列結構多樣的Mesembrine衍生物。基于上述發現，專利技術人完成了本專利技術。六氫苯并喹啉-6-酮化合物和六氫苯并吲哚-5-酮化合物本專利技術提供了一種六氫苯并喹啉-6-酮化合物和六氫苯并吲哚-5-酮化合物及其制備方法，所述的化合物具有如下結構式：其中Y任意選自CH2或CH2CH2；R1為C1-C4的烷基、C1-C4的酰基、C1-C4的酯基、C1-C4的磺本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種如下式I所示的化合物：

【技術特征摘要】
1.一種如下式I所示的化合物：其中，Y選自下組：CH2或CH2CH2；R1為H、C1-C4的烷基、C2-C4的酰基、C2-C4的酯基、C1-C4的磺酰基、被1-5個R2取代的苯酰基或被1-5個R2取代的苯磺酰基R2為H、C1-C4的烷基、鹵素、硝基，或C1-C4的烷氧基；Ar選自下組：R3取代或未取代的C6-C20芳基，R3取代或未取代的5-20元雜芳基；其中，所述的雜芳基含有1-3個選自N、O或S的基團；其中，所述的R3選自下組：鹵素、硝基、氰基、苯基、對甲苯磺酰基、C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的甲酸酯基、或C1-C4的烷氧基。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物選自下組：3.如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟：在惰性溶劑中，用1-萘酚衍生物和ArX反應，得到式I化合物；其中，X為鹵素，其余各基團的定義如權利要求1中所述。4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述的反應在催化劑存在下進行，且所述的催化劑為金屬鈀前體/膦配體；和/或所述的反應在堿存在下進行。5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的金屬鈀前體選自下組：PdCl2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(COD)...

【專利技術屬性】
技術研發人員：游書力，徐人奇，顧慶，
申請(專利權)人：中國科學院上海有機化學研究所，
類型：發明
國別省市：上海,31