一種阿齊沙坦雜質標準品的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種阿齊沙坦雜質標準品的制備方法，是以阿齊沙坦為原料，經無機酸水解制得粗品，粗品經精制而得2?氧代?3?[[2'?(5?氧代?4,5?二氫?1,2,4?噁二唑?3?基)雙苯基?4?基]甲基]?2,3?二氫?1H?苯并咪唑?4?羧酸純品。本發明專利技術提供的雜質制備方法原料廉價易得、工藝簡捷、制備周期短，經標定產品含量大于98.5％。本發明專利技術提供的阿齊沙坦雜質可作為雜質標準品，應用于阿齊沙坦原料及其制劑雜質的定性、定量研究和檢測。

Method for preparing impurity standard of azithromycin

The invention discloses a preparation method of a homogeneous sand Tan impurity standards, with Aki Chatain as the raw material, the inorganic acid hydrolysis of crude, crude refined 2 oxygen generation 3 [[2'(5 oxygen generation 4,5 two 1,2,4 evil two with hydrogen 3 base) based 4 bis amino] methyl] 2,3 two 1H benzimidazole hydrogen 4 pure carboxylic acid. The impurity preparation method provided by the invention has the advantages of cheap and easy raw material, simple process and short preparation cycle, and the content of the product is more than 98.5%. The Aki Chatain impurity provided by the invention can be used as an impurity standard, and is applied to qualitative and quantitative research and detection of impurities in Aki Chatain raw materials and their preparations.

【技術實現步驟摘要】
一種阿齊沙坦雜質標準品的制備方法一、
本專利技術涉及一種藥物雜質標準品的制備方法，具體地說是一種阿齊沙坦雜質標準品的制備方法，屬于醫藥
二、
技術介紹
阿齊沙坦(Azilsartan)是一種血管緊張素II受體AT1亞型受體拮抗劑，特別是對血管平滑肌、腎上腺上的AT1亞型受體，能阻斷其升壓效應和降低醛固酮的作用，臨床研究表明，阿齊沙坦降低收縮壓比其他血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensinreceptorblocker，ARB)類藥物(如：奧美沙坦、纈沙坦、坎地沙坦)和血管緊張素轉換酶(Angiotensin-convertingenzyme，ACE)抑制劑(如：雷米普利)更有效。另外，阿齊沙坦與鈣離子拮抗劑氨氯地平(Amlodipine)合用不僅能有效降低收縮壓，而且可以減少外周水腫的發生，與噻嗪類利尿劑氯噻酮聯合應用可有效降低收縮壓，對并發糖尿病的高血壓患者有預防和治療雙重作用。阿齊沙坦化學名為1-[[2'-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，由日本武田公司開發，2012年5月在日本上市，商品名為“Azilva”，規格為20mg和40mg片劑。阿齊沙坦原料及其制劑在貯存、運輸過程中會產生降解雜質：2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸，其結構如式(I)所示。該雜質在制劑生產及穩定性留樣過程中會顯著生成。日本IF文件報道該雜質為代謝產物，專利CN201310382706.4及CN201510926624.0公開其為降解雜質，是阿齊沙坦原料及其制劑中主要雜質。目前，關于該雜質的合成及含量標定方法未見報道。鑒于該雜質對控制阿齊沙坦產品質量至關重要，而其可作為本領域技術人員使用的標準品的制備方法和質量檢測方法尚不可獲得，故該雜質標準品的獲得對有效控制阿齊沙坦原料及其制劑質量有著重要的意義。三、
技術實現思路
本專利技術旨在提供一種阿齊沙坦雜質標準品的制備方法，即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸工作標準品的制備方法，本方法具有原料廉價易得、工藝簡捷、制備周期短的優點，經標定的產品含量高。本專利技術阿齊沙坦雜質標準品的制備方法，包括如下步驟：1、水解將阿齊沙坦加入乙醇中并加熱溶解，滴加無機酸，于78～85℃回流攪拌反應3～4h，反應結束后降溫至0～10℃，過濾，固體于50～60℃減壓干燥2～3h，得雜質粗品(即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸粗品)。本專利技術使用的阿齊沙坦為通用的市售工業合成品，其CAS號為147403-03-0。步驟1中所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸中的一種或兩種。步驟1中阿齊沙坦與乙醇的質量體積比為1g:10～20ml；阿齊沙坦與無機酸的摩爾比為1:4～8。2、精制向雜質粗品中加入有機溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶1～2h，過濾，濾餅用乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質純品(即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純品)，為白色晶體。步驟2中所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或兩種。步驟2中所述雜質粗品與有機溶劑的質量體積比為1g:10～15ml。本專利技術制備路線如下：本專利技術制得的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸的含量計算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–熾灼殘渣％)×色譜純度干燥失重用于計量樣品中揮發性雜質(如：殘留溶劑)或低沸點雜質(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒溫減壓干燥器中，照干燥失重測定法(中國藥典2015版四部通則<0831>)80℃減壓干燥至恒重，分別計算減失重量占樣品總量的百分比，取2次結果的平均值。熾灼殘渣用于計量樣品中無機雜質(如：無機鹽)或不可炭化物(如：金屬)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照熾灼殘渣測定法(中國藥典2015版四部通則<0841>)測定，分別計算殘渣量占樣品總量的百分比，取2次結果的平均值。色譜純度用于分析樣品中主成份占檢出總有機物的比例，分析方法如下：HPLC法：色譜柱：AgilentC18(250mm×4.6mm，5.0μm)流動相：水-乙腈-醋酸(55:45:1)檢測波長：242nm樣品濃度：0.3mg/ml(溶劑為流動相)流速：1.0ml/min進樣量：10μlHPLC色譜圖中，扣除溶劑峰后，按峰面積歸一化法計算主峰含量(主峰面積占總峰面積的百分比)。按如下公式計算色譜純度：色譜純度＝主峰含量％/100％按上述方法，標定本專利技術制得的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸含量，標定含量均大于98.5％。本專利技術2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸制備工藝簡捷、合成周期短，所用原料廉價易得，合成成本低，既適合實驗室小量合成，也可用于大規模生產。本專利技術2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸含量標定方法為常規分析方法，設備條件不高，極易實現。采用本專利技術方法制備的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸的標定含量均大于98.5％，可作為雜質標準品，應用于阿齊沙坦原料及其制劑雜質的定性、定量研究和檢測，對有效控制阿齊沙坦原料及其制劑質量具有積極的進步意義。四、附圖說明圖1是實施例1中2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純度檢測色譜圖。從圖1可以看出，色譜純度為0.9914。圖2是實施例2中2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純度檢測色譜圖。從圖2可以看出，色譜純度為0.9913。五、具體實施方式以下對本專利技術的優選實例進行說明，應當理解，此處所描述的優選實例僅用于說明和解釋本專利技術，并不用于限定本專利技術。實施例1：本實施例中阿齊沙坦雜質標準品的制備方法如下：1、將阿齊沙坦8g(17.52mmol)加熱攪拌溶于120ml乙醇中，滴加40％HBr溶液17.4g(86mmol)，滴完后于78～85本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種阿齊沙坦雜質標準品的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)水解將阿齊沙坦加入乙醇中并加熱溶解，滴加無機酸，于78～85℃回流攪拌反應3～4h，反應結束后降溫至0～10℃，過濾，固體于50～60℃減壓干燥2～3h，得雜質粗品；(2)精制向雜質粗品中加入有機溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至?5～0℃攪拌析晶1～2h，過濾，濾餅用乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質純品即2?氧代?3?[[2'?(5?氧代?4,5?二氫?1,2,4?噁二唑?3?基)雙苯基?4?基]甲基]?2,3?二氫?1H?苯并咪唑?4?羧酸純品，為白色晶體。

【技術特征摘要】
1.一種阿齊沙坦雜質標準品的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)水解將阿齊沙坦加入乙醇中并加熱溶解，滴加無機酸，于78～85℃回流攪拌反應3～4h，反應結束后降溫至0～10℃，過濾，固體于50～60℃減壓干燥2～3h，得雜質粗品；(2)精制向雜質粗品中加入有機溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶1～2h，過濾，濾餅用乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質純品即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳標，凌林，佘文龍，
申請(專利權)人：合肥久諾醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：安徽,34