2-乳酰氨基苯甲酸的制備方法與應用技術

本發明專利技術涉及一種手性化合物的新的醫療用途，化學名為R?/S?2?乳酰氨基苯甲酸，結構式如下所示。該化合物最初是從微生物的次生代謝產物中提取分離而來，并可以通過化學合成的方法得到。最初的藥理實驗表明其具有良好的鎮痛抗炎活性，且對胃腸道的刺激作用較小。最近研究表明其對映體均有較好的抗血小板凝集和抗血栓活性，有望成為新的非甾體抗血小板凝集和抗血栓藥。

【技術實現步驟摘要】
2-乳酰氨基苯甲酸的制備方法與應用
本專利技術屬于藥物合成和藥理學領域，涉及2-乳酰氨基苯甲酸的制備方法與應用，具體涉及(R)-2-乳酰氨基苯甲酸(R-HPABA)和(S)-2-乳酰氨基苯甲酸(S-HPABA)的制備方法和新的醫藥用途。
技術介紹
眾所周知，手性化合物雖然具有相同的物理化學性質，但它們的藥效學、藥代動力學(吸收、分布、代謝和排泄)甚至毒理學特性可能會不同，尤其這些過程涉及到與一些生物大分子(酶、載體、受體等)發生相互作用時，手性化合物的不同對映體可能會表現出不同的特點。目前已有很多抗血栓藥物被開發和應用，根據作用靶點及作用機制的不同分為抗血小板凝集藥、抗凝血藥和溶栓藥。其中阿司匹林和氯吡格雷是臨床公認用于治療血小板凝集相關疾病的藥物，如在治療血栓和動脈粥樣硬化方面療效均較好。上述類似藥物在抗血栓方面已有大量研究且已在臨床上被長期應用，但存在治療窗窄、出血風險、藥物抵抗等副作用，同時其他意想不到的藥物相互作用也一直是人們關注的焦點。2-乳酰氨基苯甲酸是從微生物的代謝產物中提取分離得到的新化合物，并可以通過化學合成的方法得到，卻沒有像阿司匹林一樣的胃腸道無刺激作用，有可喜的醫療用途。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供(R)-2-乳酰氨基苯甲酸和(S)-2-乳酰氨基苯甲酸的制備方法。本專利技術的目的在于提供(R)-2-乳酰氨基苯甲酸和(S)-2-乳酰氨基苯甲酸的一種新的醫療用途。本專利技術的目的還在于提供(R)-2-乳酰氨基苯甲酸和(S)-2-乳酰氨基苯甲酸一對手性對映體新的藥理活性。本專利技術的再一個目的在于提供(R)-2-乳酰氨基苯甲酸和(S)-2-乳酰氨基苯甲酸在制備抗血小板凝聚或抗血栓藥物中的應用。本專利技術提供了具有如下通式的苯甲酸類化合物：式中，R1＝—H；—Na；—(CH2)n—CH3(n＝0～3)R2＝—H；—CH3；—(CH2)n—CH3(n＝0～2)R3＝—H；—F；—Cl；—BrR4＝—H；—F；—Cl；—BrR5＝—H；—F；—Cl；—Br。具體地，本專利技術提供了如下結構的化合物(R)-2-乳酰氨基苯甲酸和(S)-2-乳酰氨基苯甲酸，英文名為R-/S-2-lactoylaminobenzoicacid：所述(R)-2-乳酰氨基苯甲酸和(S)-2-乳酰氨基苯甲酸分別為：本專利技術所提供的(R)-2-乳酰氨基苯甲酸或(S)-2-乳酰氨基苯甲酸，其合成方法具體步驟如下：(a)L-乳酸(IIa)或D-乳酸(IIb)與乙酰氯(III)在無水四氫呋喃或者乙酸酐中作用得到中間體(IV)，反應溫度和反應時間分別為10～40℃和2～15小時，L-乳酸(或D-乳酸)與乙酰氯物質的量比為0.3～0.5:1；(b)中間體(IVa，IVb)與氯化亞砜作用得到中間體(Va，Vb)，反應溫度和反應時間為40～80℃和1～4小時；(c)中間體(Va，Vb)與鄰氨基苯甲酸甲酯(VI)在無水乙醚條件下反應生成中間體(VIIa，VIIb)，兩者物質的量比為1～3:5，反應溫度10～40℃，反應時間1～24小時；(d)中間體(VIIa，VIIb)與碳酸鉀溶液在甲醇中反應得到中間體(VIIIa，VIIIb)，中間體(VIIIa，VIIIb)與氫氧化鈉溶液在四氫呋喃中反應得到R-/S-HPABA(Ia，Ib)，反應溫度15～35℃，反應時間1～20小時；或者中間體(VIIa，VIIb)與氫氧化鈉溶液在四氫呋喃和甲醇中反應直接得到R-/S-HPABA(Ia，Ib)，反應溫度10～40℃，反應時間1～24小時。上述步驟(d)中，有兩種方法可以得到2-乳酰氨基苯甲酸；兩種方法所用有機溶劑均為四氫呋喃和甲醇，前者與碳酸鉀溶液反應，物質的量比為1～2:5；后者與氫氧化鈉溶液反應，物質的量比為1～2:5。上述步驟(d)中，反應完全后用二氯甲烷萃取并用鹽酸調節pH至1～4。上述合成方法中，所涉及的原料、中間體及反應路線如下：本專利技術中，所述的(R)-2-乳酰氨基苯甲酸或(S)-2-乳酰氨基苯甲酸具有顯著的抗血小板凝集和抗血栓活性。且其制備原料來源廣泛，成本不高，對胃無刺激作用，和阿司匹林相比具有較強優勢，有十分喜人的應用前景。附圖說明圖1為(R)-2-乳酰氨基苯甲酸、(S)-2-乳酰氨基苯甲酸血小板毒性圖。圖2為(R)-2-乳酰氨基苯甲酸、(S)-2-乳酰氨基苯甲酸對環氧酶-1(COX-1)活性影響圖。具體實施方式以下以具體實施例更具體地說明本專利技術，但并不意味著限制本專利技術。實施例1.(S)-2-乳酰氨基苯甲酸的化學合成制備1.1試劑：L-乳酸、鄰氨基苯甲酸甲酯、乙酰氯、氯化亞砜、四氫呋喃、無水乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯1.2合成方法：1.2.1中間體(IVa)的合成取L-乳酸12.0g(133.3mmol)于250ml三口反應瓶中，加入無水四氫呋喃24ml，-10～0℃攪拌下滴加乙酰氯19.2ml(266.6mmol)后，室溫攪拌5h，35℃減壓濃縮得無色油狀液體14.6g，收率83.2％。1.2.2中間體(Va)的合成取中間體(IVa)14.6g(110.6mmol)于250ml反應瓶中，加入氯化亞砜48ml，50℃反應2h，40℃減壓濃縮得淡黃色油狀液體15.6g，收率93.7％。1.2.3中間體(VIIa)的合成取鄰氨基苯甲酸甲酯(VI)60.0g(395.8mmol)于500ml反應瓶中，加入無水乙醚150ml，-10～0℃攪拌下加入中間體(Ⅴa)15.6g(103.7mmol)，室溫攪拌3h后，抽濾，濾液依次用鹽酸、水、飽和氯化鈉洗滌，減壓濃縮得淡黃色結晶24.7g，收率89.9％。1.2.4(S)-2-乳酰氨基苯甲酸(Ia)的合成取中間體(VIIa)12.0g(45.28mmol)于250ml反應瓶中，加入甲醇60ml，室溫滴加碳酸鉀溶液后攪拌2h，乙酸乙酯150ml萃取3次，合并有機相，減壓濃縮得中間體(VIIIa)，即2-乳酰胺基苯甲酸甲酯9.0g，收率89.1％，MS(ESI)：m/z＝223.0624；取中間體(VIIIa)9.0g(40.36mmol)于250ml反應瓶中，加入四氫呋喃60ml，室溫滴加氫氧化鈉溶液后攪拌1.5h，二氯甲烷150ml萃取3次，棄去二氯甲烷萃取液，水相用鹽酸調節pH至1～4，靜置析出結晶，抽濾，干燥，得2-乳酸氨基苯甲酸7.51g，收率88.9％。取中間體(VIIa)12.7g(47.92mmol)于500ml反應瓶中，加入四氫呋喃60ml、甲醇40ml，室溫滴加氫氧化鈉溶液后攪拌3h，二氯甲烷200ml萃取3次，棄去二氯甲烷萃取液，水相用鹽酸調節pH至1～4，靜置析出結晶，抽濾，干燥，得S-2-乳酸氨基苯甲酸8.79g，收率87.8％。表1.(S)-2-乳酰氨基苯甲酸1H-NMR及13C-NMR譜MS數據：對于該化合物來說，其高分辨質譜給出分子離子峰ESI-MS(positiveionmode):232.0582[M+Na]+，分子式：C10H11O4N。實施例2.(R)-2-乳酰氨基苯甲酸的化學合成制備方法除L-乳酸替換成D-乳酸外，其余與1.2合成方法相同，按照S-2-乳酸氨基苯甲酸的合成方法，得到R-2-乳酸氨基苯甲酸8.50g，總收率52.9％。實施例3.(R)-2-乳酰氨基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有如下通式的苯甲酸類化合物或其鹽

【技術特征摘要】
1.具有如下通式的苯甲酸類化合物或其鹽式中，R1＝—H；—Na；—(CH2)n—CH3(n＝0～3)R2＝—H；—CH3；—(CH2)n—CH3(n＝0～2)R3＝—H；—F；—Cl；—BrR4＝—H；—F；—Cl；—BrR5＝—H；—F；—Cl；—Br。2.具有如下結構的R)-2-乳酰氨基苯甲酸或(S)-2-乳酰氨基苯甲酸或其鹽：3.一種藥物組合物，包含權利要求1或2所述的化合物或其鹽和藥學上可接受的載體。4.如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：(a)L-乳酸或D-乳酸(IIa或IIb)與乙酰氯(III)作用得到中間體(IVa，IVb)；(b)中間體(IVa，IVb)與氯化亞砜作用得到中間體(Va，Vb)；(c)中間體(Va，Vb)與鄰氨基苯甲酸甲酯(VI)在有機溶劑中反應生成中間體(VIIa，VIIb)；(d)中間體(VIIa，VIIb)與碳酸堿溶液反應得到中間體(VIIIa，VIIIb)，或者中間體(VIIa，VIIb)與氫氧化堿溶液反應得到R-/S-2-乳酰氨基苯甲酸(Ia，Ib)；5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)是在無水的四氫呋喃...

【專利技術屬性】
技術研發人員：于治國，趙云麗，張啟麗，
申請(專利權)人：沈陽藥科大學，
類型：發明
國別省市：遼寧,21