小兒復方氨基酸注射液19AA?I 組合物及降低其氧含量的方法技術

本發明專利技術涉及小兒復方氨基酸注射液19AA?I組合物及降低其氧含量的方法。本發明專利技術一方面涉及一種小兒復方氨基酸注射液19AA?I組合物，其中包含：異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、組氨酸、酪氨酸、丙氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸十九種氨基酸。本發明專利技術還涉及制備此種小兒復方氨基酸注射液19AA?I組合物的制備方法。如本發明專利技術說明書所述，本發明專利技術小兒復方氨基酸注射液19AA?I組合物具有優異的性質。

Pediatric Compound Amino Acid Injection 19AA I composition and its oxygen content decreased

The invention relates to a method for Pediatric Compound Amino Acid Injection 19AA I composition and its oxygen content decreased. One aspect of the invention relates to a Pediatric Compound Amino Acid Injection 19AA I composition, which includes: isoleucine, leucine, lysine acetic acid, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, cysteine, valine, histidine, tyrosine, alanine, arginine, proline, serine, aspartic acid, glutamic acid, glycine, taurine nineteen amino acid. The invention also relates to a preparation method for the preparation of Pediatric Compound Amino Acid Injection 19AA I composition. The present invention as described in the specification, the Pediatric Compound Amino Acid Injection 19AA I composition having excellent properties.

【技術實現步驟摘要】
小兒復方氨基酸注射液19AA-I組合物及降低其氧含量的方法
本專利技術屬于醫藥
，具體是涉及復方氨基酸注射液制造
，特別是涉及小兒復方氨基酸注射液19AA-I制造
，具體涉及一種提高小兒復方氨基酸注射液19AA-I藥物組合物穩定性的方法，特別是通過有效降低小兒復方氨基酸注射液19AA-I藥物組合物中的氧含量從而提高藥物穩定性的方法。通過本專利技術方法為制備優異品質的小兒復方氨基酸注射液19AA-I提供了可能。
技術介紹
小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)，其英文名稱，PediatricCompoundAminoAcidInjection(19AA-I)，是一種維生素、礦物質類及腸內腸外營養藥物\腸外營養藥及氨基酸制劑。小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)為復方制劑，是一種為無色或幾乎無色的澄明液體，該注射液每1000ml包含如下成分：在該注射液中，輔料為亞硫酸氫鈉。總氨基酸量：60g/L；總氮量：9.3g/L；電解質(mmol/L)：Na+約5，CH3COO-約56，Cl-<3；pH值：5.5～7.0；滲透壓(mOsm/L)：約525。小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)是靜脈用胃腸外營養輸液。其可用于以下幾個方面：1、早產兒、低體重兒及各種病因所致不能經口攝入蛋白質或攝入量不足的新生兒。2、各種創傷：如燒傷、外傷及手術后等高分解代謝狀態的小兒。3、各種不能經口攝食或攝食不足的急、慢性營養不良的小兒，如壞死性小腸結腸炎、急性壞死性胰腺炎、化療藥物反應等。此外，還可在婦女妊娠反應，胎兒發育營養不良時應用本品，有助于胎兒發育。通常，小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)可適用于小兒因消化系統疾病，不能經胃腸攝取食物者；適用于小兒由各種疾病所引起的低蛋白血癥者；適用于小兒受嚴重創傷、燒傷及敗血癥等體內氮平衡失調者；適用于難治性腹瀉、吸收不良綜合征；適用于早產兒、低體重兒的腸外營養。小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)的一種規格是20ml：1.2g(總氨基酸)。小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)的用法用量通常是：采用中心靜脈插管或周圍靜脈給藥但均需緩慢滴注；每日每公斤體重用20～35ml或遵醫囑；輸注時每克氮應同時供給150～200千卡非蛋白質熱量(葡萄糖、脂肪乳)，另加維生素、微量元素等。有關小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)的的藥理毒理如下：1.含有較高濃度的小兒必需氨基酸，其中有組氨酸、酪氨酸、半胱氨酸。2.苯丙氨酸可代謝成酪氨酸，但由于小兒肝酶系統不健全，代謝不能有效地進行。因此，通過增加酪氨酸的量，并減少苯丙氨酸來維持血漿中的濃度的平衡。3.甲硫氨酸是半胱氨酸和牛磺酸的前體，也是由于小兒肝酶系統不健全，故加入牛磺酸并在應用時酌小兒身體情況再增補適量半胱氨酸，所以本品甲硫氨酸的含量較低。4.甘氨酸含量較低，防血氨升高。5.含有適量的谷氨酸和門冬氨酸，是因人乳中含量較高。6.牛磺酸是甲硫氨酸、半胱氨酸的代謝產物，人乳中含量豐富，有保護細胞膜，促進腦發育、維持視網膜正常功能和防止膽汁淤積及增強心肌細胞功能等作用。有關小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)的藥代動力學如下：氨基酸為人體合成蛋白質和其它組織提供了氮源，是維持人類生命的基本物質。氨基酸除為合成蛋白質提供氮源外，部分經氧化分解可作為供能物質，另少量氨基酸還能轉化變成一些生理活性物質，從而維持一些組織及器官的功能，各種氨基酸可通過血液在各組織之間轉運，以保證組織中的氨基酸代謝。正常人血漿氨基酸濃度不高，總濃度約為2毫克分子/升，絕大部分在細胞內，小兒更低，可能與兒童生長快，氨基酸攝入組織較多有關。因此，小兒對氨基酸攝取量應高于成人。小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)應密閉、置涼暗處(避光并不超過20℃)保存；在此條件下的有效期通常為24個月。小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)已有的執行標準包括國家藥品標準WS1-(X-507)-2003Z。目前僅有包括華潤雙鶴藥業股份有限公司的少數幾家公司能夠生產，其國藥準字為H10920114。現有技術已公開了一些制備復方氨基酸注射液的方法和設備。例如，CN102302489B(中國專利申請號201110196860.3)公開了一種復方氨基酸注射液的制備方法，專利技術通過采用在注射液配制過程中抽真空、充氮氣的處理，驅除了配制設備內的氧氣和溶于水中的溶解氧，解決了氨基酸在溶液中很不穩定，極易被氧化，從而使藥液顏色變黃、氨基酸含量下降的問題；據信該專利技術所述的制備方法將最難溶解的氨基酸組分即胱氨酸，單獨用低濃度的堿液先溶解再投料，其余氨基酸組分一次性投料，無需將各組分分多組投料或高溫投料，具有投料方式簡便、配制溫度低、配制時間短等優點，對生產設備條件要求較低，并且易于生產人員操作。CN103301120B(中國專利申請號201310254662.7)公開了種復方氨基酸注射液的制備方法，其特點是：包括以下步驟：按每1000ml復方氨基酸注射液的配方量稱取18種氨基酸、亞硫酸氫鈉及山梨醇；向罐內加入注射用水，保溫65-75℃，投入NaOH使成使其溶解成為0.1MNaOH；投入L-胱氨酸，向罐內鼓吹氮氣，攪拌至溶解，加水至50％體積量，然后，投入亞硫酸氫鈉及18種氨基酸中其余的氨基酸和山梨醇，攪拌至完全溶解；活性炭吸附，抽濾、精濾，冷卻后定容；溶解過程中一直通氮氣，灌裝前充氮氣至殘氧量低于3％；灌裝；滅菌。據信該專利技術簡化制備工藝，縮短配制時間，合理量化pH調節劑的用量，并能降低質量風險。對生產設備條件要求較低，并且易于生產人員操作。CN104743148A(中國專利申請號201310733727.6)公開了一種玻瓶灌裝機，包括支架以及安裝在支架上的輸送帶，輸送帶旁依次設置有灌藥裝置、充氮裝置、過渡撥瓶盤及上塞裝置，充氮裝置中的多根充氮管的管口位于玻瓶瓶口上方，且充氮管為軟管；灌藥裝置中，轉盤的灌藥管上安裝有限流裝置。據信該專利技術提供的玻瓶灌裝機，可以解決瓶內空間殘氧濃度高的問題，確保并提高了氨基酸注射液的品質，經檢驗，玻瓶內的殘氧≤2.2％，已經達到國外的輸液廠家控制標準，優于國內的輸液廠家控制標準。朱復華等(朱復華，等，復方氨基酸注射液制備工藝的研究，中國醫藥工業雜志，2000，31(4)：154)公開了，為提高復方氨基酸注射液的透光率、澄明度及降低局部刺激性，依據正交設計等試驗結果，設計了兩種工藝處方，并據此制備了成品(其中使用14種國產氨基酸)。經檢驗，據信其質量優于市售品。然而現有技術仍然需要有改進的方法來制備小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)的必要。為保證小兒復方氨基酸注射液(19AA-I)的優異品質，例如符合質量標準要求并且具有優異的物理和或化學穩定性，降低注射液中殘余氧含量是非常必要的，然而，現有的降低復方氨基酸注射液中殘余氧含量的方法并不能滿足本專利技術降低小兒復方氨基酸注射液19AA-I殘氧的具體要求。因此，本領域技術人員仍然期待有一種能夠有效降低小兒復方氨基酸注射液19AA-I殘氧的方法。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種有效的降低復方氨基酸注射液中的氧含量的方法，特別是提供一種能夠有效降低小兒復方氨基酸注射液19AA-I溶解氧和殘氧量的方法。本專利技術人已經出人意料地發現，通過本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種小兒復方氨基酸注射液藥物組合物，其每1000ml中包含：

【技術特征摘要】
1.一種小兒復方氨基酸注射液藥物組合物，其每1000ml中包含：異亮氨酸3.9～5.9g，亮氨酸6.7～10.1g，醋酸賴氨酸3.9～5.9g，甲硫氨酸1.6～2.4g，苯丙氨酸2.3～3.5g，蘇氨酸2.0～3.0g，色氨酸0.95～1.45g，纈氨酸3.8～5.6g，半胱氨酸0.16～0.24g，組氨酸2.3～3.5g，酪氨酸1.1～1.7g，丙氨酸2.6～3.8g，精氨酸5.8～8.8g，脯氨酸3.3～4.9g，絲氨酸1.8～2.8g，門冬氨酸1.5～2.3g，谷氨酸2.4～3.6g，甘氨酸1.8～2.6g，牛磺酸0.12～0.18g，注射用水適量至1000ml。2.根據權利要求1的小兒復方氨基酸注射液藥物組合物，其每1000ml中包含：或者，其每1000ml中包含：。3.根據權利要求1的小兒復方氨基酸注射液藥物組合物，其中還包含抗氧劑；例如，所述抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉；例如，所述抗氧劑是亞硫酸氫鈉；例如，所述小兒復方氨基酸注射液藥物組合物每1000ml中亞硫酸氫鈉的量為0.4～0.6g，例如0.45～0.55g，例如0.5g。4.根據權利要求1的小兒復方氨基酸注射液藥物組合物，其中還包含酸堿調節劑，所述酸堿調節劑選自：鹽酸、硫酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉；例如，所述酸堿調節劑的用量是，使得該注射液藥物組合物的pH值在5.5～7.0范圍內，例如pH值在5.7～6.7范圍內，例如pH值在5.8～6.3范圍內；例如，所述酸堿調節劑是乙酸，例如是冰乙酸。5.根據權利要求1的小兒復方氨基酸注射液藥物組合物，其是照包括如下步驟的方法制備得到的：(1)按處方量稱取各固體物料，備用；向85～85℃的注射用水中預先充氮氣使其中的溶氧值低于6mg/L，保溫備后續步驟使用；(2)在預先用氮氣充分置換空間空氣的配液罐中加入處方量5～10％的注射用水，加入處方量的苯丙氨酸、酪氨酸、和牛磺酸三者，在氮氣氣氛保護下攪拌使藥物溶解，再按藥液體積計加入0.1～0.2w/v％的針用活性炭并攪拌吸附15～60分鐘，藥液過濾(例如經30μm鈦濾棒粗濾)脫炭至預先用氮氣充分置換空間空氣的另一配液罐中，接著向所得藥液中充氮氣直至藥液的溶氧值在1.0～2.0mg/L范圍內，藥液在50～55℃下保溫并在氮氣氣氛保護下備用；(3)在預先用氮氣充分置換空間空氣的另一配液罐中加入處方量50～60％的注射用水，加入處方量的其余固體物料(包括各種氨基酸、任選的抗氧劑)，在氮氣氣氛保護下攪拌使藥物溶解，再按藥液體積計加入0.1～0.2w/v％的針用活性炭并攪拌吸附15～60分鐘，藥液過濾(例如經30μm鈦濾棒粗濾)脫炭至預先用氮氣充分置換空間空氣的另一配液罐中，接著向所得藥液中充氮氣直至藥液的溶氧值在1.5～3.0mg/L范圍內，藥液在50～55℃下保溫并在氮氣氣氛保護下備用；(4)在氮氣氣氛保護下使步驟(2)所得藥液加至步驟(3)藥液罐中，攪拌均勻，補加注射用水至處方全量，用酸堿調節劑調節藥液的pH值在5.8～6.3范圍內，接著向所得藥液中充氮氣直至藥液的溶氧值在1.0～2.5mg/L范圍內，使藥液過濾(例如經0.22μm微孔濾膜精濾，必要時反復精濾2～4次)至預先用氮氣充分置換空間空氣的另一配液罐中，使藥液降溫至40～45℃并在氮氣氣氛保護下備用；(5)藥液灌裝管路用氮氣充分置換空間空氣，在氮氣氣氛保護下，向預先用氮氣充分置換空間空氣的玻璃瓶中灌裝步驟(4)所得藥液，藥瓶中的空間用氮氣充分置換以使其中殘...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊西忠，蔡仕國，王平軍，朱珺卿，吳建明，肖衛東，國秀艷，雷歡，
申請(專利權)人：華潤雙鶴藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：北京,11