多肽及多肽衍生物在預防和治療纖維化疾病中的應用制造技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，涉及纖維化疾病防治領域，公開了一類多肽片段、多肽片段的衍生物和多肽衍生物在制備預防和治療纖維化疾病藥物中的應用。本發明專利技術涉及多肽進行氨基酸缺失、添加、替換后的產物，也涉及經各種化學修飾后的產物，所述多肽片段、多肽片段的衍生物和多肽衍生物的組合物，藥學上可用的載體和劑型，制備預防和治療纖維化疾病藥物的應用。采用所述多肽片段、多肽片段的衍生物和多肽衍生物能夠有效抑制組織器官炎癥和纖維化的發展，具有理想的新藥開發價值。

Use of polypeptides and polypeptide derivatives in the prevention and treatment of fibrotic diseases

The invention belongs to the technical field of medicine, involving fibrosis disease prevention field, discloses a kind of polypeptide fragments, derivatives and peptide derivatives of polypeptide fragment in the preparation of the prevention and treatment of drug application in fibrotic diseases. The invention relates to a polypeptide amino acid deletion, addition, product replacement, also relates to the production of various chemical modifications, the composition of derivatives and peptide derivatives polypeptide fragments, polypeptide fragment, carrier and dosage form available pharmaceutical preparation, application of drug for prevention and treatment of fibrotic diseases. The use of the polypeptide fragments, derivatives of polypeptide fragments and polypeptide derivatives can effectively inhibit the development of inflammation and fibrosis of tissue and organs, and has ideal value for developing new medicine.

【技術實現步驟摘要】
多肽及多肽衍生物在預防和治療纖維化疾病中的應用
本專利技術屬于醫藥
，涉及纖維化疾病防治領域，具體涉及多肽及其衍生物在制備預防和/或治療纖維化疾病藥物中的應用。
技術介紹
蛋白質是機體的物質基礎、生命活動的主要承擔者，涉及生長、發育、免疫調節、新陳代謝等生理過程。蛋白質及其參與的信號轉導異常是疾病的發生和發展的根本原因，利用機體自身調控來進行疾病防治是生物醫藥的本質思想，因此，蛋白質既是藥物靶點的來源，也是生物醫藥的重要類別，而蛋白質功能片段則為精準用藥提供了保障。多肽就是蛋白質發揮功能的活性片段，當研究發現多肽片段活性與疾病發生相關聯時，這些活性多肽便可用于開發具有臨床應用價值的藥物。對蛋白質功能片段的研究為疾病的治療提供了理論基礎，也為基于蛋白質功能片段的多肽藥物研發提供了更廣闊的發展空間。多肽藥物在藥物研發領域具有明顯的優勢：與一般有機小分子藥物相比，多肽藥物具有活性高、用藥劑量小、毒副作用低等突出優點；而與蛋白質藥物相比，較小的多肽免疫原性相對較小，可化學合成，產品純度高，質量可控。目前的多肽藥物多數源于或模擬內源性肽或其他天然肽，其結構清楚，作用機制明確，代謝產物氨基酸為機體基本組分，不會蓄積體內，毒副作用低。目前隨著多肽合成技術的發展，多肽的生產、工藝和純度問題已有效解決，另外可通過進一步研究活性多肽的構效關系，發掘多肽發揮生物活性所必需的最短片段，以便以更短的多肽來代替；或者使用氨基酸替換提高其生物活性或改變其臨床不良反應，使得小片段多肽具有更好的生物相容性，減少臨床不良反應，可通過替換肽鏈中易酶解的氨基酸來延緩酶降解速度，使多肽藥物的半衰期有效延長。但多肽本身仍存在一些缺點，如多肽易被酶解，半衰期短，生物利用度低等。為解決多肽在制備藥物應用中的問題，除了改變多肽藥物給藥途徑，化學修飾成為多肽藥物研發中非常重要的研究方向，是延長蛋白質多肽類分子半衰期、實現長效化的重要技術手段之一。根據多肽藥物的特點，運用多種手段進行結構設計和化學修飾，對多肽藥物本身的分子結構進行改造，利用合適的修飾方法和修飾劑對蛋白質多肽類藥物的主鏈結構或對側鏈基團進行化學修飾，可改變其分子大小，電荷和受體結合能力，提高脂溶性，同時通過修飾基團形成的空間位阻保護易受蛋白水解酶進攻的區域，延緩活性蛋白的降解，提高藥物的穩定性，最終改變多肽的理化性質和藥代動力學，充分發揮多肽藥物的優點，克服甚至避免其缺點。目前已知的多肽修飾方法包括乙酰化修飾，酰胺化修飾，糖基化修飾，聚乙二醇（PEG）修飾，脂肪酸修飾，磷酸化修飾等。多肽類藥物常用主鏈末端修飾方法是氨基（N）端乙酰化和羧基（C）端的酰胺化修飾，分別對肽鏈兩端氨基和羧基進行保護，其基本原理都是增加多肽分子的相對分子量和空間位阻，延續或抑制多肽水解酶的作用，提高多肽藥物穩定性，減少腎小球的濾過作用。糖基化修飾是將單糖、寡糖或多糖結構與多肽鏈中某些特殊氨基酸側鏈上的功能團以共價鍵形式相連，如N-糖基化是通過天冬酰胺使側鏈的酰胺氮進行連接，O-糖基化是與絲氨酸或蘇氨酸殘基上的氧相連。糖基化能夠增加側鏈空間位阻，提高多肽對酶的穩定性。如用于治療慢性腎功能衰竭及貧血的促紅細胞生長素（EPO），糖基化修飾后的EPO使用頻率可由每周2-3次，降低至每周1次或每2周1次。PEG修飾是利用不同的PEG修飾劑與多肽主鏈或側鏈的氨基、羧基，側鏈的咪唑基、巰基或羥基等功能基團共價連接得到修飾產物。PEG本身是由環氧乙烷聚合的大分子聚合物，有不同的結構和不同的分子量，可以在體內降解，無毒、無抗原性，并有較高的親水性和生物相容性、寬泛的相對分子選擇范圍等優點。PEG修飾后的多肽藥物溶解度顯著增高，體內釋放緩慢，半衰期延長，并且能夠形成空間位阻，降低免疫反應，抑制蛋白酶解。PEG是目前最常用的修飾劑，在研或上市的PEG修飾蛋白或多肽藥物種類較其它修飾方法更多，世界上第1個PEG修飾的蛋白藥物PEG-腺苷脫氨酶在1991年獲FDA批準上市，另外還有PEG修飾的天冬酰胺酶、集落刺激生長因子、干擾素α等。脂肪酸修飾是將脂肪酸結構與蛋白質多肽分子中的某些特殊官能團以共價連接，包括氨基、羧基、巰基和羥基等的修飾。脂肪酸是構成胞膜磷脂及人體脂肪與類脂的成分，因此脂肪酸修飾能夠有效提高多肽藥物脂溶性與吸收，封閉多肽分子易受酶降解的區域，延緩或抑制蛋白酶解；脂肪酸還能夠增強多肽藥物與血漿白蛋白的結合，形成較大的復合物，以延長藥物的在體內滯留時間。上市的脂肪酸修飾多肽藥物如用于治療2型糖尿病的利拉魯肽（Liraglutide，諾和諾德），利拉魯肽將人GLP-1第34位的賴氨酸（Lys）替換為精氨酸（Arg），并在26位Lys上又引入一個由谷氨酸（Glu）介導的16碳棕櫚酸側鏈，使GLP-1的不良反應顯著減少，但完全保留了其生物活性。在實際的臨床應用中，通過以上所述化學修飾的多肽藥物已經顯示具有明顯良好的優勢，能夠顯著延長多肽藥物的半衰期，提高藥物療效，降低給藥頻率，從而帶來良好的治療依從性。未來多肽修飾種類和修飾方法仍會不斷發展和成熟，其最終目的都是使多肽藥物能夠從實驗室研究走向安全有效的臨床應用。本專利技術基于生物醫藥領域中的多肽藥物技術的發展，針對機制復雜、治療困難的纖維化疾病，提供了一類經化學修飾后的多肽衍生物在制備預防和治療纖維化疾病藥物中的應用。纖維化是在損傷部位或炎癥病灶及周邊，由膠原和粘連蛋白等胞外基質增加所導致的纖維結締組織過度沉積和重塑紊亂，會造成永久性瘢痕、器官功能障礙甚至死亡。纖維化與多種疾病發生密切相關，這種臨床常見的病理改變，是普遍的慢性炎癥疾病的最終病理結局，也是慢性自身免疫病的主要病理癥狀，同時能夠影響腫瘤的侵襲轉移和慢性移植物排斥反應。纖維化可發生于多種組織器官，尤其是重要功能臟器（肝，肺，腎和心臟等），常常呈不可逆地進行性加重，嚴重破壞器官結構，最終導致器官功能減退及至衰竭，進而極大降低病患生活質量，嚴重威脅人類生命健康。統計資料顯示，因各類疾病死亡的人群中，45%可歸于纖維化。盡管纖維化疾病發病率和死亡率居高不下，但目前針對纖維化疾病大多集中在預防、器官移植等非藥物治療，其它藥物輔助治療，甚至姑息治療，纖維化疾病可選擇的特效治療藥物極少，遠遠不能滿足臨床上真正有效和安全的需求。如：馬凡綜合征（Marfansyndrome），一種由常染色體上編碼糖蛋白微纖蛋白（FBN1）基因突變引起的遺傳性結締組織疾病，患者四肢細長不均勻，并伴有心血管系統異常，同時累及骨骼、神經系統、皮膚和眼部等重要組織器官，多數病人死于主動脈瘤破裂和心力衰竭，只能存活至中年，但目前全球范圍內尚無可用于治療馬凡綜合征的藥物。另外一種臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，并累及心、肺、腎、消化道等內臟器官的結締組織病，被稱作系統性硬化癥（Systemicscleroderma，SSc）。據相關資料統計，全球大約有200萬例系統性硬化癥患者，常呈緩慢發展，預后不良，高達90%患者可能有不同程度的肺部疤痕，約占死亡病例的35%。目前全球范圍內僅有一個治療藥物：尼達尼布（Nintedanib，勃林格殷格翰），該藥物于2016年通過歐盟委員會和美國FDA的孤兒藥認證的快速通道獲批，只對癥治療系統性硬化癥相關本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一類多肽片段在預防和治療纖維化疾病中的應用，其特征在于：所述一類多肽片段是對多肽SEQ?ID?NO：1進行氨基酸缺失后的一類多肽片段。

【技術特征摘要】
1.一類多肽片段在預防和治療纖維化疾病中的應用，其特征在于：所述一類多肽片段是對多肽SEQIDNO：1進行氨基酸缺失后的一類多肽片段。2.根據權利要求1所述的一類多肽片段，其特征在于：所述的一類多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端、羧基端或氨基酸序列內部，分別進行氨基酸缺失后的多肽片段。3.根據權利要求1所述的一類多肽片段，其特征在于：所述的一類多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端和羧基端，同時進行氨基酸缺失后的多肽片段。4.根據權利要求1所述的一類多肽片段，其特征在于：所述的一類多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端和氨基酸序列內部，同時進行氨基酸缺失后的多肽片段。5.根據權利要求1所述的一類多肽片段，其特征在于：所述的一類多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的羧基端和氨基酸序列內部，同時進行氨基酸缺失后的多肽片段。6.根據權利要求1所述的一類多肽片段，其特征在于：所述的一類多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端、羧基端和氨基酸序列內部，同時進行氨基酸缺失后的多肽片段。7.根據權利要求2-6中任一所述的氨基酸缺失，其特征在于：所述的氨基酸缺失的數目是12個氨基酸以內。8.一類多肽片段的衍生物在預防和治療纖維化疾病中的應用，其特征在于：所述一類多肽片段的衍生物是對權利要求1所述的多肽片段進行氨基酸添加后的衍生物，或者對權利要求1所述的多肽片段進行氨基酸替換后的衍生物，或者對權利要求1所述的多肽片段同時進行氨基酸添加和替換后的衍生物。9.根據權利要求8所述的進行氨基酸添加后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸添加后的衍生物是對權利要求1所述的一類多肽片段的氨基酸序列的包括氨基端、羧基端和序列內部的任意氨基酸位置，進行氨基酸添加。10.根據權利要求8所述的進行氨基酸替換后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸替換后的衍生物是對權利要求1所述的一類多肽片段的氨基酸序列的包括氨基端、羧基端和序列內部的任意氨基酸位置，進行氨基酸替換。11.根據權利要求8所述的同時進行氨基酸添加和替換后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸添加和替換后的衍生物是對權利要求1所述的一類多肽片段的序列的包括氨基端、羧基端和序列內部的任意氨基酸位置，同時引入氨基酸的添加和替換。12.根據權利要求9-11中任一所述的用于添加或替換的氨基酸，其特征在于：所述的用于添加或替換的氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。13.根據權利要求9-11中任一所述的用于添加或替換的氨基酸，其特征在于：所述的氨基酸添加或替換的數目是6個氨基酸以內。14.一類多肽衍生物在預防和治療纖維化疾病中的應用，其特征在于：所述一類多肽衍生物是對SEQIDNO：1進行氨基酸添加后的衍生物，或者對SEQIDNO：1進行氨基酸替換后的衍生物，或者對SEQIDNO：1同時進行氨基酸添加和替換后的衍生物。15.根據權利要求14所述的進行氨基酸添加后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸添加后的衍生物是對SEQIDNO：1的包括氨基端、羧基端和序列內部的任意氨基酸位置，進行氨基酸添加。16.根據權利要求14所述的進行氨基酸替換后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸替換后的衍生物是對SEQIDNO：1的包括氨基端、羧基端和序列內部的任意氨基酸位置，進行氨基酸替換。17.根據權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：韋德，李小梅，俞雯，陳曉紅，陳瑞，肖玲，金琨琪，陳玲，
申請(專利權)人：成都惠泰生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：四川,51