一種含有阿尼芬凈的凍干粉及制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種含有阿尼芬凈的凍干粉及制備方法。該凍干粉針含有阿尼芬凈、果糖、甘露醇、酒石酸、聚山梨酯80。本發(fā)明專利技術(shù)中采用高溫配制方法，極大的縮短了配制時間，使產(chǎn)品得以產(chǎn)業(yè)化。嚴格控制原輔料的加入順序，使產(chǎn)品質(zhì)量得以提高。

Freeze dried powder containing sodium nitrate and preparation method thereof

The invention discloses a lyophilized powder containing a net and a preparation method thereof. The freeze-dried powder injection contains net fruit, fructose, mannitol, tartaric acid and polysorbate 80. The invention adopts the method of high temperature preparation, greatly shortens the preparation time and enables the product to be industrialized. Strictly control the order of adding raw materials, so that the quality of products can be improved.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種含有阿尼芬凈的凍干粉及制備方法
本專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種含有阿尼芬凈的凍干粉及制備方法。
技術(shù)介紹
阿尼芬凈化學(xué)名為：1-[(4R,5R)-4,5-二羥基-N-N-[[4-(戊氧基)[1,1′:4′,1″-三聯(lián)苯]-4-基]羧基]-L-鳥氨酸]棘白菌素B阿尼芬凈是一種環(huán)狀脂肽類抗真菌藥，是屬于棘白菌素天然產(chǎn)物(屬于抗真菌藥)的一種半合成衍生物。與其它棘白菌素(如卡泊芬凈、米卡芬凈)一樣，它是(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑。此酶在哺乳動物細胞中并不存在，但是許多致病性真菌細胞壁代謝過程中必需的酶。阿尼芬凈通過抑制葡聚糖的合成干擾細胞壁的代謝，使真菌細胞內(nèi)外滲透壓不平衡從而導(dǎo)致細胞死亡。與天然棘白菌素相比，阿尼芬凈的合成中采用了一種含有三聯(lián)苯的合成側(cè)鏈而替代亞油酸天然側(cè)鏈，因此提高了其活性。體外研究試驗中，阿尼芬凈對重要的致病性真菌顯示了廣譜抗真菌作用(包括念珠菌屬，曲霉屬，和卡氏肺孢子菌)，對一系列試驗性感染的動物模型也有效。對于念珠菌及曲霉，阿尼芬凈在體外的活性與兩性霉素B和氟康唑相似或更高。藥物相互作用研究顯示，阿尼芬凈與其他種類抗念珠菌的抗真菌藥沒有拮抗作用，多數(shù)情況下，對抗曲霉的抗真菌藥也沒有拮抗作用。在體內(nèi)對多個動物模型均顯示活性，且對唑類和兩性霉素B耐藥的菌株仍具有活性。阿尼芬凈原料藥為白色至類白色固體，在水中的溶解度≤0.1mg/mL，在乙醇中的溶解度≥1～<5。離子常數(shù)為9.5，分配系數(shù)為5.09。阿尼芬凈成品是阿尼芬凈和D-果糖的分子混合物，含果糖7％～17％。加入果糖可用來提高原料的穩(wěn)定性，此外，果糖也是成品制劑的輔料。注射用阿尼芬凈為阿尼芬凈原料藥及輔料按照標準無菌工藝制備的凍干粉針。中國專利申請CN100335122C公開了含有成膠束表面活性劑的棘白菌素藥物制劑，該專利中阿尼芬凈溶解溫度為5～15℃，溫度過低，不利于阿尼芬凈的溶解，此工藝耗時耗能，超出正常工藝能耗50％以上，且未對凍干進行描述。
技術(shù)實現(xiàn)思路
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)擬提供一種含有阿尼芬凈的凍干粉，所得制劑有關(guān)物質(zhì)、水分指標優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。具體而言，本專利技術(shù)通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：一種含有阿尼芬凈的凍干粉，包含活性成分和其它載體，其中，活性成分為治療有效量的阿尼芬凈，其它載體為增溶劑、穩(wěn)定劑、凍干賦形劑、緩沖鹽，凍干前用堿度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值至3.5～5.5。優(yōu)選地，所述增溶劑為聚山梨酯80、泊洛沙姆和15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯中的一種或多種；所述穩(wěn)定劑為果糖和葡萄糖中的一種或多種；所述凍干賦形劑為甘露醇、右旋糖酐和乳糖中的一種或多種；所述緩沖鹽為酒石酸緩沖液和枸櫞酸緩沖液中的一種或多種。優(yōu)選地，所述增溶劑為聚山梨酯80；所述穩(wěn)定劑為果糖；所述凍干賦形劑為甘露醇；所述緩沖鹽為酒石酸緩沖液；其中，阿尼芬凈：果糖：甘露醇：酒石酸：聚山梨酯80的質(zhì)量比為50～100:50～100：250～500:5.6～11.2：125～250。所述凍干粉通過下述方法制備得到：(a)將凍干賦形劑、緩沖鹽加入水中，調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5，為緩沖溶液體系；(b)將阿尼芬凈加入緩沖溶液中，攪拌溶解至澄清；(c)步驟(b)所得含藥溶液中加入增溶劑、穩(wěn)定劑，并定容至全量；(d)步驟(c)所得藥液經(jīng)微孔濾膜過濾后，濾液分裝于藥用容器，冷凍干燥得所述注射用組合物。優(yōu)選地，所述組合物通過下述方法制備得到：(a)將酒石酸、聚山梨酯80加入水中，調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5，為緩沖溶液體系；(b)將阿尼芬凈加入緩沖溶液中，攪拌溶解至澄清；(c)步驟(b)所得含藥溶液中加入果糖、甘露醇，并定容至全量；(d)步驟(c)所得藥液經(jīng)微孔濾膜過濾后，濾液分裝于藥用容器，冷凍干燥得所述注射用組合物。優(yōu)選地，所述制備方法中，步驟(a)中所述水的體積為配液總體積的80～90％；步驟(b)溶解時所述水的溫度控制在40～60℃；溶解后將溶液溫度降低至20～30℃；步驟(c)定容所用的注射用水溫度降至20～30℃；步驟(d)中所述微孔濾膜為0.22μm濾芯，每一藥用容器中含阿尼芬凈50～200mg，每100g阿尼芬凈的配液總體積為5.0～20.0L。進一步優(yōu)選地，步驟(d)中所述冷凍干燥方法為：(1)將制品溫度降至-40～-50℃，保溫緩慢2～3小時；(2)抽真空至壓力值不高于0.2mbar，升溫至-10～--5℃，保持15～18小時；(3)緩慢升溫至30～35℃，保溫6～8小時；所述藥用容器為西林瓶。本專利技術(shù)所得制劑含量、無菌、內(nèi)毒素、可見異物等指標和現(xiàn)有技術(shù)相當，但是有關(guān)物質(zhì)、水分指標優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，本技術(shù)縮短了配制的時限；同時提供了一條新型的注射用阿尼芬凈的制備工藝，其制備工藝簡單可行、易于操作、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需要，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量及安全性。具體實施方式下面將通過實施例對本專利技術(shù)作進一步的描述，但這些描述并不是對本專利技術(shù)的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本
技術(shù)實現(xiàn)思路
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本專利技術(shù)的保護范圍之內(nèi)。實施例1處方：每1000瓶凍干粉含有制備方法：將酒石酸、聚山梨酯80加入占配液總體積80％的注射用水(保持40℃以上)中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至4.0～5.0，得緩沖鹽溶液，阿尼芬凈加入緩沖鹽溶液中溶解，藥液降至20～30℃后，加入甘露醇、果糖后，攪拌溶解。加入活性炭后，攪拌脫炭過濾，用20～30℃的注射用水定容至全量，經(jīng)0.22μm濾芯無菌過濾，濾液灌裝于西林瓶中半壓膠塞送入凍干箱，關(guān)緊箱門。開啟凍干機，待制品溫度達到-40℃以下，保溫2～3小時，打開冷凝器電磁閥，待冷凝器溫度達-45℃以下時，開啟真空泵，待前箱真空在0.2mbar后，進行凍干升華：第一階段調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度緩慢升溫至-10℃后保持該溫度15小時；第二階段調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度緩慢升溫至30℃后，當制品溫度達30℃以上時，保溫6小時，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，壓塞，出箱。壓蓋，得成品。實施例2處方：每1000瓶凍干粉含有制備方法：將酒石酸、聚山梨酯80加入占配液總體積80％的注射用水(保持40℃以上)中，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH值至4.0～5.0，得緩沖鹽溶液，阿尼芬凈加入緩沖鹽溶液中溶解，藥液降至20～30℃后，加入甘露醇、果糖后，攪拌溶解。加入活性炭后，攪拌脫炭過濾，用20～30℃的注射用水定容至全量，經(jīng)0.22μm濾芯無菌過濾，濾液灌裝于西林瓶中半壓膠塞送入凍干箱，關(guān)緊箱門。開啟凍干機，待制品溫度達到-40℃以下，保溫2～3小時，打開冷凝器電磁閥，待冷凝器溫度達-45℃以下時，開啟真空泵，待前箱真空在0.2mbar后，進行凍干升華：第一階段調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度緩慢升溫至-8℃后保持該溫度16小時；第二階段調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度緩慢升溫至33℃后，當制品溫度達33℃以上時，保溫7小時，關(guān)閉中隔閥，前箱真空度無明顯下降后，停真空泵，壓塞，出箱。壓蓋，得成品。實施例3處方：每1000瓶凍干粉含有制備方法：將酒石酸、聚山梨酯80加入占配液總體積80％的注射用水(保持40℃以上)中，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH值至4.0～5.0，得緩沖鹽溶液，阿尼芬凈加入緩沖鹽溶液中溶解，藥液降至20～30℃后，加入甘露醇、果糖后，攪拌溶解。加入活性炭后，攪拌脫本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種含有阿尼芬凈的凍干粉，包含活性成分和其它載體，其中，活性成分為治療有效量的阿尼芬凈，其它載體為增溶劑、穩(wěn)定劑、凍干賦形劑和緩沖鹽，凍干前用堿度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值至3.5～5.5。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種含有阿尼芬凈的凍干粉，包含活性成分和其它載體，其中，活性成分為治療有效量的阿尼芬凈，其它載體為增溶劑、穩(wěn)定劑、凍干賦形劑和緩沖鹽，凍干前用堿度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值至3.5～5.5。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于：所述組合物通過下述方法制備得到：(a)將凍干賦形劑、緩沖鹽加入水中，調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5，為緩沖溶液體系；(b)將阿尼芬凈加入緩沖溶液中，攪拌溶解至澄清；(c)步驟(b)所得含藥溶液中加入增溶劑、穩(wěn)定劑，并定容至全量；(d)步驟(c)所得藥液經(jīng)微孔濾膜過濾后，濾液分裝于藥用容器，冷凍干燥得所述注射用組合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于：所述增溶劑為聚山梨酯80、泊洛沙姆和15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯中的一種或多種；所述穩(wěn)定劑為果糖和葡萄糖中的一種或多種；所述凍干賦形劑為甘露醇、右旋糖酐和乳糖中的一種或多種；所述緩沖鹽為酒石酸緩沖液和枸櫞酸緩沖液中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于：所述增溶劑為聚山梨酯80；所述穩(wěn)定劑為果糖；所述凍干賦形劑為甘露醇；所述緩沖鹽為酒石酸緩沖液。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于：阿尼芬凈：果糖：甘露醇：酒石酸：聚山梨酯80的質(zhì)量比＝50～100:50～100：250～500:5.6～11.2：125～250。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述組合物通過下述方法制備得到：(a)將酒石酸、聚山梨酯80加入水中，調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5，為緩沖溶液體系；(b)將阿尼芬凈加入緩沖溶液中...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張貴民，呂永超，李婷，董其松，
申請(專利權(quán))人：山東新時代藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：山東,37