抗腫瘤生物堿的聯合治療制造技術

本發明專利技術涉及PM01183與幾種抗癌藥物的組合物，特別是選自抗腫瘤鉑配合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、非典型烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、及選自aplidine、ET?743、PM02734和PM00104的其他藥物的其他抗癌藥物、及這些組合在癌癥治療中的應用。

Combined treatment of antineoplastic alkaloids

The present invention relates to compositions of PM01183 and some anticancer drugs, especially from antitumor platinum complexes, metabolites, anti mitotic inhibitors, antibiotics, and other drug / topoisomerase I or II inhibitors, proteasome inhibitors and histone deacetylase inhibitors, nitrogen mustard alkylating agent and nitrosourea alkylating agent atypical, alkylating agents, estrogen antagonists, androgen antagonists, mTOR inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and selected from aplidine, ET, PM02734 and PM00104 743 other anticancer drugs, and these combinations in cancer therapy.

【技術實現步驟摘要】
抗腫瘤生物堿的聯合治療
本專利技術涉及PM01183與其他抗癌藥物的聯合，特別是選自抗腫瘤鉑配合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、非典型烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑，以及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其它藥物的其他抗癌藥物，及這些組合在癌癥治療中的應用。
技術介紹
當身體的一部分細胞開始失控生長時發生癌癥。盡管存在很多種癌癥，但它們均是由異常細胞的失控生長引起的。癌細胞可以侵入附近組織，并通過血液和淋巴系統擴散到身體的其他部分。存在幾種主要類型的癌癥。癌是一種惡性腫瘤，其是失控且漸進的異常生長，由上皮細胞產生。上皮細胞覆蓋身體的內表皮和外表皮，包括器官、血管內膜和其它小腔。肉瘤是由骨骼、軟骨、脂肪、肌肉、血管或其他結締組織或支持組織的細胞產生的癌癥。白血病是由諸如骨髓的造血組織產生的癌癥，且產生大量異常血細胞并進入血液。淋巴瘤和多發性骨髓瘤是由免疫系統的細胞產生的癌癥。另外，癌癥是侵入性的并趨向于滲透到周圍組織并產生轉移。癌癥可直接擴散到周圍組織中，也可通過淋巴和循環系統擴散到身體的其他部分。有很多治療癌癥的方法，包括局部疾病的手術和放療，及化療。然而，很多類型的癌癥的現有治療方法的療效是有限的，且需要具有臨床效果的新型改良的治療方式。這對于患晚期疾病和/或轉移性疾病的患者及漸進性疾病復發的患者是特別準確的，其中疾病復發的患者是在用之前的既定療法治療后，由于獲得抗性或相關毒性引起的療法施用中的限制，所述既定療法變得無效或無法忍受。自20世紀50年代以來，癌癥化療管理已取得重大進展。不幸的是，超過50％的癌癥患者不響應初始治療或在經過對治療的初始響應后出現復發，并最終死于漸進性轉移性疾病。因此，不斷致力于設計和發現新的抗癌藥物是極其重要的。經典形式的化療，主要集中于通過靶向一般的細胞代謝過程，包括DNA、RNA和蛋白質的生物合成，殺死快速增殖的癌細胞。基于化療藥物如何影響癌細胞內的特定化學物質，藥物干擾癌細胞的細胞活動或過程，以及藥物影響癌細胞的細胞周期的特定階段，將化療藥物分為幾組。最常用的化療藥物類型包括：DNA-烷化藥物(例如環磷酰胺、異環磷酰胺、順鉑、卡鉑、氮烯唑胺)，抗代謝物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱、6-巰基嘌呤、氨甲喋呤、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱)，有絲分裂抑制劑(例如紫杉醇、多烯紫杉醇、長春花堿、長春新堿)，抗癌抗生素(例如柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌)，拓撲異構酶I和/或II抑制劑(例如托泊替康、依立替康、依托泊甙、替尼泊苷)和激素療法(例如它莫西芬、氟他米特)。理想的抗癌藥物可以選擇性地殺死癌細胞，其對于非癌細胞的毒性具有寬指數，且即使較長時間暴露于藥物其還可維持對抗癌細胞的功效。不幸的是，這些藥物的現有化療不具有理想的分布。多數具有很窄的治療指數，另外，暴露于低亞致死濃度的化學治療劑的癌細胞可能會產生對這種藥劑的耐藥性，且可經常產生對其他抗腫瘤劑的交叉耐藥性。PM01183，也被稱為tryptamicidin，是一種合成生物堿，其目前用于治療癌癥的臨床試驗，且其具有以下化學結構：PM01183已經顯示了對固體和非固體腫瘤細胞系的高度有效的體外活性，及在小鼠中幾種異種移植的人腫瘤細胞系的重要的體內活性，所述人腫瘤諸如乳腺癌、腎臟癌和卵巢癌。PM01183通過DNA小溝中鳥嘌呤的共價修飾發揮其抗癌作用，最終使癌細胞中DNA雙鏈斷裂，S期阻滯及細胞凋亡。關于這種化合物的更多信息可參見WO03/01427；100thAACRAnnualMeeting,April18-22,2009,Denver,CO,AbstractNr.2679andAbstractNr.4525；和LealJFM等Br.J.Pharmacol.2010,161,1099-1110。由于癌癥是動物和人類死亡的主要原因，已進行多次努力且仍在進行努力以獲得施用于患有癌癥患者的有效并安全的治療。本專利技術將解決的問題是提供對治療癌癥有用的抗癌治療方法。
技術實現思路
本專利技術確立了PM01183增強其他抗癌藥物的抗腫瘤活性，特別是選自抗腫瘤鉑配合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、非典型烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑，和選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他試劑的其他抗癌藥物。因此PM01183和所述其他抗癌藥物可成功地用于治療癌癥的聯合療法。因此，本專利技術涉及使用這些聯合療法治療癌癥的藥物組合物、試劑盒和方法，及兩種藥物在治療癌癥和制備用于聯合療法的藥劑中的用途。根據本專利技術的一方面，我們提供了基于PM01183或其藥學上可接受的鹽治療癌癥的有效的聯合療法，并使用如上所述的其他抗癌藥物。在另一個實施方式中，本專利技術涉及PM01183或其藥學上可接受的鹽在癌癥治療中的用途，包括治療有效量的PM01183或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的另一抗癌藥物的聯合施用。在另一個實施方式中，本專利技術涵蓋了治療癌癥的方法，其包含向需要這種治療的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學上可接受的鹽，及治療有效量的另一抗癌藥物。在另一方面，本專利技術涵蓋了在癌癥治療中增加或增強抗癌藥物療效的方法，其包含向需要的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學上可接受的鹽，與其他抗癌藥物的組合。在另一個實施方式中，本專利技術涵蓋了使用PM01183或其藥學上可接受的鹽在制備治療癌癥的藥劑中的用途，所述癌癥通過使用PM01183或其藥學上可接受的鹽及另一抗癌藥物的聯合療法治療。在還一方面，本專利技術涵蓋了用于治療癌癥的聯合療法的藥物組合物，其包含PM01183或其藥學上可接受的鹽，和/或另一抗癌藥物和其藥學上可接受的載體。本專利技術還涵蓋了用于治療癌癥的試劑盒，其包含PM01183或其藥學上可接受的鹽的劑型，和/或另一抗癌藥物的劑型，及聯合使用兩種藥物的說明書。在一個優選的方面，本專利技術涉及PM01183或其藥學上可接受的鹽與另一抗癌藥物的協同聯合。附圖簡述圖1-20.PM01183分別與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新堿、柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、環磷酰胺、卡氯芥、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743和PM00104聯合對抗A549細胞的體外活性數據。圖21-41.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、阿糖胞苷、吉西他濱、多烯紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、依托泊甙、伏立諾他、環磷酰胺、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104聯合對抗A673細胞的體外活性數據。圖42-56.PM01183分別與順鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氨甲喋呤、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊甙、氮烯唑胺、替西羅莫司、ET-743、本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種癌癥治療方法，其包含向需要這種治療的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學上可接受的鹽及治療有效量的另一抗癌藥物，所述另一抗癌藥物選自蛋白酶體抑制劑、非典型烷化劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、抗代謝物、抗癌抗生素、抗腫瘤鉑配合物、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑和其他選自aplidine、ET?743、PM02734和PM00104的藥物。

【技術特征摘要】
2010.11.12 EP 10382300.11.一種癌癥治療方法，其包含向需要這種治療的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學上可接受的鹽及治療有效量的另一抗癌藥物，所述另一抗癌藥物選自蛋白酶體抑制劑、非典型烷化劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、抗代謝物、抗癌抗生素、抗腫瘤鉑配合物、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑和其他選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的藥物。2.一種在癌癥治療中提高抗癌藥物療效的方法，所述抗癌藥物選自蛋白酶體抑制劑、非典型烷化劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、抗代謝物、抗癌抗生素、抗腫瘤鉑配合物、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑，及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他藥物，所述方法包含向需要的患者施用治療有效量的與所述抗癌藥物結合的PM01183或其藥學上可接受的鹽。3.根據權利要求1或2所述的方法，其中PM01183或其藥學上可接受的鹽及另一抗癌藥物組成相同藥劑的部分，所述其他抗癌藥物選自蛋白酶體抑制劑、非典型烷化劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、抗代謝物、抗癌抗生素、抗腫瘤鉑配合物、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑，及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他藥物。4.根據權利要求1或2所述的方法，其中PM01183或其藥學上可接受的鹽及另一抗癌藥物提供為同時或不同時間施用的不同藥劑，所述另一抗癌藥物選自蛋白酶抑制劑、非典型烷化劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、抗代謝物、抗癌抗生素、抗腫瘤鉑配合物、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑，及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他藥物。5.根據權利要求4所述的方法，其中PM01183或其藥學上可接受的鹽及另一抗癌藥物提供為不同時間施用的不同藥劑，所述另一抗癌藥物選自蛋白酶體抑制劑、非典型烷化劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、抗代謝物、抗癌抗生素、抗腫瘤鉑配合物、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶I和/或II抑制劑、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑、及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他藥物。6.根據任一項前述權利要求所述的方法，其中與PM01183或其藥學上可接受的鹽聯合的抗癌藥物是蛋白酶體抑制劑。7.根據權利要求6所述的方法，其中蛋白酶體抑制劑選自硼替佐米、雙硫侖、表沒食子兒茶素沒食子酸酯和環丁內酯A。8.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中與PM01183或其藥學上可接受的鹽聯合的抗癌藥物是非典型烷化劑。9.根據權利要求8所述的方法，其中非典型烷化劑選自甲基芐肼、氮烯唑胺、替莫唑胺和六甲蜜胺。10.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中與PM01183或其藥學上可接受的鹽聯合的抗癌藥物是mTOR抑制劑。11.根據權利要求10所述的方法，其中mTOR抑制劑選自西羅莫司、替西羅莫司、依維莫司、地磷莫司、KU-0063794和WYE-354。12.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中與PM01183或其藥學上可接受的鹽聯合的抗癌藥物是酪氨酸激酶抑制劑。13.根據權利要求12所述的方法，其中酪氨酸激酶抑制劑選自厄洛替尼、索拉非尼、阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、克唑替尼、達沙替尼、吉非替尼、伊馬替尼、卡拉替尼、拉帕替尼、來他替尼、來那替尼、尼洛替尼、semaxanib、舒尼替尼、瓦他拉尼和凡德他尼。14.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中與PM01183或其藥學上可接受的鹽聯合的抗癌藥物是組蛋白去乙酰化酶抑制劑。15.根據權利要求14所述的方法，其中組蛋白去乙酰...

【專利技術屬性】
技術研發人員：維多利亞·莫內奧·奧卡尼亞，赫馬·圣瑪麗亞·努涅斯，路易斯·弗朗西斯科·加西亞·費爾南德斯，卡洛斯·瑪麗亞·加爾馬里尼，瑪麗亞·何塞·紀廉·納瓦羅，巴勃羅·曼努埃爾·阿維萊斯·馬林，
申請(專利權)人：法馬馬有限公司，
類型：發明
國別省市：西班牙,ES