一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法技術

本發明專利技術公開了一種溴代芳香胺和α?溴代芳香酮的綠色合成方法，所述的合成方法包括：以氫溴酸為溴化劑，2?甲基吡啶硝酸鹽為催化劑，分子氧為氧化劑，對結構如式(1)所示的芳香化合物或結構如式(2)或式(3)所示的芳香酮進行溴化，制得相應的溴代芳香胺或α?溴代芳香酮。本發明專利技術的合成方法底物適用反應廣、原子利用率高、避免了過渡金屬元素和揮發性有機溶劑的使用，具有經濟、環保的特點。

Green synthesis method of a brominated aromatic amine and alpha bromination of aromatic ketones

The invention discloses a green synthesis method for brominated aromatic amine and alpha bromination of aromatic ketones, including the synthesis process with hydrobromic acid as brominating agent, 2 methyl pyridinium nitrate as catalyst and molecular oxygen as the oxidant, the structure of formula (1) shown in aromatic compounds or the structure of formula (2) or (3) aromatic ketone shown by bromination, prepare brominated aromatic amines or alpha brominated aromatic ketone. The synthesis method of the invention has the advantages of wide application of the substrate, high utilization rate of atoms, avoiding the use of transition metal elements and volatile organic solvents, and has the characteristics of economy and environment protection.

【技術實現步驟摘要】
一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法(一)
本專利技術涉及一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的合成方法。(二)
技術介紹
溴代芳香化合物或α-溴代芳香酮的制備，通常需要將溴素加入至芳香化合物或芳香酮的有機溶液中，反應生成了和參與反應的溴素等摩爾量的溴化氫，只有一半的溴原子利用率。提高溴的利用率有多種方法，如將在溴素或溴化氫和底物的混合體系中加入一種氧化劑(如過氧化氫等過氧化物)來氧化溴化氫，使反應中產生的HBr繼續轉化為0價的溴進一步反應，直至溴消耗完全。這些方法相對于傳統的滴加溴素的方法，原子經濟性上已有根本性的提高，但反應中消耗氧化劑產生的成本和使用揮發性的溶劑則是這些方法的不利因素。CN201010196890.X和CN201110370507.2分別公開了一種溴代芳烴和一種α-溴代芳香酮類化合物的合成方法，所述的合成方法都是以溴化氫為溴化劑，硝酸銅為催化劑，分子氧為氧化劑，對芳香化合物或芳香酮類化合物進行溴化，從而得到溴代芳烴或α-溴代芳香酮類化合物。這種方法雖可在其他領域得到應用，但是由于引入了過渡金屬元素銅作為催化劑，在醫藥生產上該技術的應用則不利。(三)
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題在于提供一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，該合成方法底物適用反應廣、原子利用率高、避免了過渡金屬元素和揮發性有機溶劑的使用，具有經濟、環保的特點。為解決上述技術問題，本專利技術采用如下技術方案：一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，所述的合成方法包括：以氫溴酸為溴化劑，2-甲基吡啶硝酸鹽(離子液體型)為催化劑，分子氧為氧化劑，對結構如式(1)所示的芳香化合物或結構如式(2)或式(3)所示的芳香酮進行溴化，制得相應的溴代芳香胺或α-溴代芳香酮；式(1)中：R是氫；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立選自氫、氨基、單C1-C4烴基氨基、雙C1-C4烴基氨基、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C1-C4酰氧基、C1-C4酰基氨基、鹵素、硝基、氰基、羧基、C1-C4酰基或C1-C4烷氧甲酰基，并且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一個取代基選自下列活性基團：氨基、單C1-C4烴基氨基、雙C1-C4烴基氨基、C1-C4酰基氨基；式(2)中：R6是H或烷基，優選為H或C1-C8的烴基；R7是C1-C4烷基、C6-C12芳基、鹵素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基；式(3)中：R8是CH2或CH2CH2；R9是H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、鹵素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基。進一步，本專利技術所述溴化反應的反應溫度為室溫至回流溫度，優選60℃。進一步，本專利技術溴化反應中使用的催化劑是2-甲基吡啶硝酸鹽，催化劑與芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)的投料摩爾比為0.05～0.3：1。進一步，本專利技術溴化反應中使用的分子氧以氧氣和/或空氣的形式加入，即以氧氣或者空氣或者氧氣和空氣的混合物的形式加入。所述溴化反應過程中控制氧氣和/或空氣的壓力為常壓或一定的正壓，優選在常壓下進行。反應體系壓力的提高主要是有利于加快溴化反應的速度。進一步，本專利技術所述溴化反應中使用的溴化氫可以是以溴化氫水溶液或者溴化氫氣體，或者是反應過程中不斷通入溴化氫氣體的溴化氫水溶液的形式加入。其中以溴化氫氣體形式加入時，可以水作為反應溶劑。進一步，本專利技術中芳香化合物(1)與溴化氫的投料比，對于單溴化反應，HBr與芳香化合物的摩爾比為0.9-1.1：1，通常優選1-1.05摩爾量的HBr，以便使原料的轉化率、產物的選擇性達到最優，HBr比例太低則反應不完全，比例太高則多溴化物增加。對于二溴化和多溴化反應，HBr與芳香化合物的摩爾比也按計量比例相應增加。對于芳香化合物(1)溴化反應的主產物，相對于苯環上活性最強的取代基，其對位未被取代的物質，為對溴芳香化合物，對于對位已被取代的物質，為鄰位產物。此外，HBr的摩爾比例增加時，主產物還有二溴乃至更高取代度的溴化物。進一步，本專利技術中芳香酮(2)或(3)與溴化氫的投料比，HBr與芳香酮(2)或(3)的摩爾比為0.9-1.1：1，優選為1-1.05：1。本專利技術具體推薦所述的合成方法按照如下步驟進行：向反應容器中加入芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)和2-甲基吡啶硝酸鹽，攪拌下室溫下滴加氫溴酸水溶液，加完后常壓下通入空氣和/或氧氣，在室溫至回流溫度條件下進行溴化反應，充分反應后經常規的后處理得到相應的溴代芳香胺或α-溴代芳香酮；所述2-甲基吡啶硝酸鹽與芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)的投料摩爾比為0.05～0.3：1。需要說明的是，完全用溴素與芳香化合物或芳香酮反應，生成溴化氫，通過本專利技術的方法進一步實現溴化的反應被認為等同于采用本專利技術方法；混用溴素和溴化氫對芳香化合物或芳香酮進行溴化，包括其任意加料順序，也被認為等同于采用本專利技術方法；類似的多溴化也屬于本專利技術方法。與現有技術相比，本專利技術的特點在于：(a)本專利技術使用離子液體2-甲基吡啶硝酸鹽作為催化劑，避免了金屬化合物的使用，有利于其在藥物合成上的應用。(b)本專利技術用水做媒介，避免了有機溶劑的使用，具有經濟、環保的特點。(c)本專利技術以空氣或氧氣作為氧化劑，最廉價、綠色。(四)具體實施方式以下實施例通過示例的方式給出，但不用于限制本專利技術。實施例1向圓底燒瓶中加入5mmol苯乙酮、0.5mmol2-甲基吡啶硝酸鹽和5.5mmol40wt％HBr，60℃下燒瓶敞口攪拌反應6h，GC檢測得α-溴代苯乙酮的產率為95％，經200-300目硅膠柱層析(乙酸乙酯/沸點60-90℃石油醚)分離得到產物，分離產率88％。實施例2-11采用實施例1類似的方法制得化合物溴代芳香胺和α-溴代芳香酮，產率列于表1中。表12-甲基吡啶硝酸鹽催化氧化溴化反應aa氧化溴化條件：底物(5mmol)，HBr(5.5mmol,濃度40％)，2-MePy·HNO3(0.5mmol)，60℃下在敞口反應瓶中反應；b反應收率由氣相測得，括號內數字為反應的分離收率；c反應在室溫下進行時，延長反應時間，也能得到差不多的產率；d反應使用了30mol％(1.5mmol)的2-MePy·HNO3；e反應溫度為90℃；f反應使用回收的水層蒸殘液(含2-MePy·HNO3)套用，補加0.5mmol硝酸，收率相同；g催化劑2-MePy·HNO3替換為三乙胺硝酸鹽，其他條件同a和序號1；h催化劑2-MePy·HNO3替換為3-甲基吡啶硝酸鹽3-MePy·HNO3，其他條件同a和序號1；i催化劑2-MePy·HNO3替換為吡啶硝酸鹽，其他條件同a和序號1。盡管為了說明目的給出典型的實施方案，但上述描述和實例不應看作對專利技術范圍的限制。因此，在不偏離本專利技術的精神和范圍下，本領域的技術人員可以進行各種變化、修飾和替代。溴化氫以氣體形式代替氫溴酸水溶液加入到水作溶劑的反應體系也屬于本專利技術的保護范圍。用溴素Br2或HBr-Br2混合物來代替溴化氫實施上述的反應都被認為亦屬本專利技術的保護范圍，因為用溴素溴化副產的溴化氫利用了本專利技術的方法。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種溴代芳香胺和α?溴代芳香酮的綠色合成方法，所述的合成方法包括：以氫溴酸為溴化劑，2?甲基吡啶硝酸鹽為催化劑，分子氧為氧化劑，對結構如式(1)所示的芳香化合物或結構如式(2)或式(3)所示的芳香酮進行溴化，制得相應的溴代芳香胺或α?溴代芳香酮；

【技術特征摘要】
1.一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，所述的合成方法包括：以氫溴酸為溴化劑，2-甲基吡啶硝酸鹽為催化劑，分子氧為氧化劑，對結構如式(1)所示的芳香化合物或結構如式(2)或式(3)所示的芳香酮進行溴化，制得相應的溴代芳香胺或α-溴代芳香酮；式(1)中：R是氫；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立選自氫、氨基、單C1-C4烴基氨基、雙C1-C4烴基氨基、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C1-C4酰氧基、C1-C4酰基氨基、鹵素、硝基、氰基、羧基、C1-C4酰基或C1-C4烷氧甲酰基，并且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一個取代基選自下列活性基團：氨基、單C1-C4烴基氨基、雙C1-C4烴基氨基、C1-C4酰基氨基；式(2)中：R6是H或烷基；R7是C1-C4烷基、C6-C12芳基、鹵素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基；式(3)中：R8是CH2或CH2CH2；R9是H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、鹵素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基。2.如權利要求1所述的溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，其特征在于：R6為H或C1-C8的烴基。3.如權利要求1或2所述的溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，其特征在于：溴化反應中使用的分子氧以氧氣和/或空氣的形式加入。4.如權利要求3所述的溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，其特征在于：所述溴化反應過程中控制氧氣和/或空氣的壓力為常壓或一定的正...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李景華，王劍，潘偉姣，
申請(專利權)人：浙江工業大學，
類型：發明
國別省市：浙江,33