一種維莫地尼的合成方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種維莫地尼的合成方法，它包括以下反應，首先將2?氯?5?硝基苯硼酸與2?溴吡啶發(fā)生偶聯反應，生成中間體2?(2?氯?5?硝基)苯基吡啶，然后將2?(2?氯?5?硝基)苯基吡啶中的硝基還原為氨基，得到2?(2?氯?5?氨基)苯基吡啶；最后將2?(2?氯?5?氨基)苯基吡啶與2?氯?4?甲砜基苯甲醛發(fā)生催化反應，生成維莫地尼。本發(fā)明專利技術采用的原料廉價易得，操作簡便，催化劑用量少；反應產物的收率高，同時反應條件溫和，后處理工藝簡單，主要以柱分離為主，因此可以實現工業(yè)化大量生產。

A synthetic method of Weimodini

The invention discloses a method for synthesizing Weimodini, it includes the first reaction, 2 chlorine 5 nitrobenzene boric acid and 2 bromopyridine reaction, generating intermediate 2 (2 chloride 5 nitro phenyl pyridine), then 2 (2 chloride 5 nitro) the reduction of the nitro benzene pyridine as the 2 amino (2 chloride 5 amino phenyl pyridine); the 2 (2 chloride 5 amino) phenyl pyridine and 2 chloride 4 methyl sulfone benzene formaldehyde catalytic reaction, generating Weimodini. The invention adopts the cheap material, simple operation, less dosage of catalyst; reaction products of high yield and mild reaction conditions, postprocessing technique is simple, mainly in the column, so it can realize industrial mass production.

【技術實現步驟摘要】
一種維莫地尼的合成方法
本專利技術涉及維莫地尼的合成方法。
技術介紹
維莫地尼(Vismodegib)，商品名為Erivedge，化學名為2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，于2012年通過美國食品與藥物管理局(FDA)上市審批，作為Hedgehog通路小分子靶向抑制劑用于基地細胞癌的治療。維莫地尼能夠有效抑制Hedgehog通路的Smoothened癌蛋白，并具有良好的溶解度、游離率及臨床效果。目前，文獻報道的維莫地尼合成工藝主要有以下三種：WO2009126863公開的合成方法，如合成線路1所示，該方法路線雖短，但原料成本高。且吡啶-2-鋅(Ⅱ)-氯化物的制備過程中需要用到易燃易爆的正丁基鋰，難以實現工業(yè)化大生產。合成路線1CN102731373A公開的合成方法，如合成路線2所示，該方法有以下缺點：原料對氯苯甲酸價格高，進行重排時，需要用到活潑的疊氮磷酸二苯酯，使用時具有一定的危險性，并且價格昂貴，導致維莫地尼的生產成本很高。合成路線2WO2006028958公開的合成方法，如合成路線3所示，該方法所采用的原料難以獲得且價格昂貴；采用苯甲酰基進行保護，去保護時需要高溫和強堿性條件；反應步驟過長，反應條件苛刻，導致生產成本極高。合成路線3
技術實現思路
本專利技術的目的在于針對上述缺陷，提供一種步驟簡單，原料易得，反應條件溫和，產物收率高的維莫地尼合成方法。本專利技術提供的方法，其合成路線如下：1)將2-氯-5-硝基苯硼酸與2-溴吡啶發(fā)生偶聯反應，生成中間體2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶；2)將中間體2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶中的硝基還原為氨基，得到中間體2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶；3)將對甲砜基苯甲醛與N-氯代丁二酰亞胺在醋酸鈀催化下反應生成2-氯-4-甲砜基苯甲醛；4)將中間體2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶與2-氯-4-甲砜基苯甲醛在四丁基碘化銨和過氧叔丁醇催化條件下發(fā)生反應，生成維莫地尼。其中，步驟1)中所述偶聯反應是在碳酸鉀和醋酸鈀催化下進行的，反應溶劑是異丙醇和水混合溶液，反應溫度是20～30℃，所述2-氯-5-硝基苯硼酸與2-溴吡啶的摩爾比為1：1～1.2。步驟3)中，將對甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亞胺、醋酸鈀混合，加入非極性有機溶劑作為反應溶劑，并向反應體系中加入有機酸，于60℃反應24h；所述對甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亞胺、醋酸鈀的摩爾比為1：2.5：0.1。所述非極性有機溶劑是1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，所述有機酸是三氟乙酸。步驟4)中，所述2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶、2-氯-4-甲砜基苯甲醛、四丁基碘化銨、過氧叔丁醇的摩爾比為1：1：0.2：0.5，反應以乙腈為溶劑，反應溫度為80℃，時間是6h。本專利技術的優(yōu)點在于：1、本專利技術采用廉價易得、安全性高的原料為起始原料，避免了使用昂貴且、危險系數高的原料，如正丁基鋰；2、本方法合成路線短，操作簡單，后處理也非常簡單，反應溫度較低，催化劑、還原劑用量小；3、本專利技術不需要預處理，預保護官能團等，極大地減少了原料的浪費，節(jié)省人力物力；4、本專利技術產物收率高，單步產物產率可以達到85％以上，維莫地尼總收率可以達到60％以上，純度在99％以上；5、本專利技術環(huán)保性好，反應過程中不釋放有毒氣體。且本方法采用的有機溶劑，具有穩(wěn)定，不易變質，無毒，良好水溶性等優(yōu)點。具體實施方式以下通過實施例對本專利技術進行詳細地說明。1.中間體2的合成在反應管中加入2-氯-5-硝基苯硼酸(0.201g,1mmol)，碳酸鉀(0.138g，1mmol，1eq)，醋酸鈀(0.0112g,0.05mmol，5mol％)，異丙醇(5mL)與水(5mL)的混合溶劑中，待固體溶解后在攪拌條件下逐滴加入2-溴吡啶(0.174g,1.1mmol，1.1eq)，于25℃下反應3h，用乙酸乙酯萃取三次，所得有機相合并到一起，加硅膠旋干，干法裝柱，以石油醚：乙酸乙酯(v:v＝1:1)過柱子，得產物中間體2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(2)0.219g，收率96％。2.中間體3的合成在反應管加入中間體2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(2)(0.114g，0.5mmol)，還原劑Pd/C(5％Pd)(0.020g)、有機堿甲酸銨(0.032g，0.5mmol，1eq)，水合肼(85％)(150μL)，在90℃條件下回流18h，冷卻，過濾，旋干濃縮，即得中間體2-(2-氯-5-硝基氨基)吡啶(3)0.085g，收率86％。1HNMR(500M,DMSO)δ8.62-8.64(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),5.31(s,1H)。3中間體2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)的合成將4-甲砜基苯甲醛(4)(0.184g，1.0mmol)與N-氯代丁二酰亞胺(NCS，0.334g，2.5mmol，2.5eq)、配體鄰氨基苯甲酸(0.041g，0.3mmol，30mol％)、催化劑Pd(OAc)2(0.022g，0.1mmol，10mol％)加入到反應管中，以1,2-二氯乙烷(DCE)：三氟乙酸(TFA)＝4:1(5mL)為溶劑，在60℃條件下反應24h，加硅膠旋干，干法裝柱純化得中間體2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)0.136g，收率62％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.31(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.37(s,3H).4.目標化合物維莫地尼的合成將中間體2-(2-氯-5-硝基氨基)吡啶(3)(0.085g，0.43mmol)與中間體2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)(0.103g，0.47mmol，1.1eq)、四丁基碘化銨(0.032g，0.086mmol，20mol％)、過氧叔丁醇(0.019g，0.215mmol，50mol％)加入到反應管里邊，加入乙腈(4mL)，在80℃條件下反應6h，加硅膠旋干，干法裝柱純化，得2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，即產物維莫地尼。收率0.154g，85％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.94(s,1H),8.72-8.70(d,J＝5.6Hz1H),8.14(s,1H),8.02-8.0(m,2H),7.92-7.90(m,2H).7.76-7.70(m,2H),7.70-7.58(d,J＝8.4Hz1H),7.46-7.44(m,1H),3.34(s,1H)。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種維莫地尼的合成方法，其特征在于包括以下步驟：1)將2?氯?5?硝基苯硼酸與2?溴吡啶發(fā)生偶聯反應，生成中間體2?(2?氯?5?硝基)苯基吡啶；2)將中間體2?(2?氯?5?硝基)苯基吡啶中的硝基還原為氨基，得到中間體2?(2?氯?5?氨基)苯基吡啶；3)將對甲砜基苯甲醛與N?氯代丁二酰亞胺在醋酸鈀催化下反應生成2?氯?4?甲砜基苯甲醛；4)將中間體2?(2?氯?5?氨基)苯基吡啶與2?氯?4?甲砜基苯甲醛在四丁基碘化銨和過氧叔丁醇催化條件下發(fā)生反應，生成維莫地尼。

【技術特征摘要】
1.一種維莫地尼的合成方法，其特征在于包括以下步驟：1)將2-氯-5-硝基苯硼酸與2-溴吡啶發(fā)生偶聯反應，生成中間體2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶；2)將中間體2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶中的硝基還原為氨基，得到中間體2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶；3)將對甲砜基苯甲醛與N-氯代丁二酰亞胺在醋酸鈀催化下反應生成2-氯-4-甲砜基苯甲醛；4)將中間體2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶與2-氯-4-甲砜基苯甲醛在四丁基碘化銨和過氧叔丁醇催化條件下發(fā)生反應，生成維莫地尼。2.如權利要求1所述的維莫地尼的合成方法，其特征在于：步驟1)中，所述偶聯反應是在碳酸鉀和醋酸鈀催化下進行的，反應溶劑是異丙醇和水混合溶液，反應溫度是20～30℃，所述2-氯-5-硝基苯硼酸...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：張方林，張雪瓊，
申請(專利權)人：武漢博誠恒瑞醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：湖北,42