一種在水相中微波輻射下催化合成苯并咪唑化合物的方法技術

本發明專利技術公開一種在水相中微波輻射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，其步驟如下：在反應容器中加入催化量的金屬氯化物、脯氨酸鋰以及取代2?鹵代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，無機堿和水，一定溫度、功率下置于微波反應儀中反應，一定時間后，減壓濃縮，產品經過柱層析純化獲得苯并咪唑化合物；上述步驟中金屬氯化物為氯化鐵、氯化鈷、氯化鎳或氯化銅。上述步驟中無機堿為氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀。上述步驟中微波反應儀中的反應溫度為20－200?℃。本發明專利技術是一種環境友好，操作簡便，安全便宜，高效的制備苯并咪唑化合物的方法。與現有技術相比，此方法反應條件溫和、操作簡單、產率高，安全，成本低廉，環保。

Method for synthesizing benzimidazole compound under microwave radiation in aqueous phase

The invention discloses a method in aqueous phase catalytic synthesis of benzimidazole compounds under microwave radiation, which comprises the following steps: adding a catalytic amount in the reaction container of metal chloride, lithium and 2 proline substituted halogenated aniline substrate, ammonia, benzaldehyde derivatives, inorganic alkali and water, reaction temperature, reaction in the microwave power meter next, after a certain time, vacuum concentration, product after purification by column chromatography to obtain benzimidazole compounds; metal chlorides in the above steps for ferric chloride, cobalt chloride, nickel chloride and copper chloride. The inorganic bases in the steps mentioned above are sodium hydroxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide or potassium phosphate. The above steps in the reaction temperature in microwave reactor is 20 to 200 DEG C. The invention relates to a method for preparing benzimidazole compounds with friendly environment, simple operation, safety, cheapness and high efficiency. Compared with the prior art, the method has the advantages of mild reaction condition, simple operation, high yield, safety, low cost and environmental protection.

【技術實現步驟摘要】
一種在水相中微波輻射下催化合成苯并咪唑化合物的方法
本專利技術公開了苯并咪唑化合物制備的方法。即采用取代2-鹵代苯胺、苯甲醛衍生物、氨水為原料，以水溶性銅鹽為催化劑，引入微波作為輔助合成手段，高效催化快速制備苯并咪唑化合物的方法。
技術介紹
苯并咪唑作為含氮稠雜環化合物的一類，在有機化學領域有著一定的特殊地位，具有抗癌、抗真菌、抗病毒、抗寄生蟲、質子泵抑制劑、抗高血壓等作用。該類化合物其自身特有的結構特性、反應活性、生物活性及其它優良特性，其被認為是一類重要的藥物中間體。這是因為，一方面苯并咪唑衍生物是許多新型藥物的有效成分，如：克敏唑(抗組胺藥)、乙硝靜(強鎮痛藥)、氯芐甲咪唑(解痙劑和抗真菌藥)等都屬于這類衍生物；另一方面作為含氮的富電子體系，它可以與含空軌道的過渡金屬離子形成絡合物，從而在某些氧化反應和水解反應中具有催化功能。因此，圍繞苯并咪唑衍生物的設計、合成、生物活性作用以及催化等應用研究一直是比較活躍的領域。同時，在最近幾年耐藥性已成為一個全球性的重大課題，人們迫切地期望研發出新作用機理的藥物以解決日益嚴重的耐藥性問題。已有研究表明：苯并咪唑類活性分子是通過抑制微生物的DNA的轉錄、復制或者是阻礙其重要代謝產物的生成，從而影響微生物正常生命循環而發揮抑菌作用；特別是最新研究揭示苯并咪唑類衍生物的新作用機制是抑制細胞分裂。因此合成具有苯并咪唑結構的化合物對新藥的開發和解決耐藥性問題都有著十分重要的意義。近年來，為適應綠色化學的要求，研究人員不斷努力開發更加高效且環境友好的新合成方法。文獻報道的合成苯并咪唑化合物方法主要有以下幾種：（1）利用鄰苯二胺和醛類化合物為原料合成苯并咪唑類化合物。（2）用鄰苯二胺和芳香異硫氰酸酯在二氯甲烷中，催化劑存在的情況下，室溫反應12h合成苯并咪唑類化合物。（3）在室溫下用鄰氟取代硝基苯合成含硫和含氧的取代苯并咪唑。（4）以鄰硝基苯胺和醛類化合物為原料，用Na2S204為還原劑，微波輻射下一鍋合成苯并咪唑類化合物。目前報道的苯并咪唑化合物的合成方法各有優缺點，或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應條件劇烈、產物效率不高和環境污染嚴重，使用受到限制。因此，尋求簡便、高效、綠色環保的苯并咪唑合成方法是其在應用過程中急需解決的問題。目前已知的苯并咪唑化合物的合成反應都是在有機溶劑中進行。從成本和環保的角度考慮,使用綠色低毒的銅催化劑來實現苯并咪唑衍生物的合成具有十分吸引人的前景，其次從綠色化學的角度,應用環保溶劑，尤其用經濟環保的水代替有機溶劑參與反應是非常有必要的，這樣可避免使用有機溶劑所造成環境污染，再則考慮到微波輔助合成方法具有反應時間短、產率高以及環境友好等優點，因此尋求在微波條件下使用簡便、高效的銅催化體系用于水相中制備苯并咪唑化合物是十分誘人。本專利技術中公開了合成苯并咪唑化合物的方法。即采用取代2-鹵代芳胺、苯甲醛衍生物、氨水為原料，以銅鹽為催化劑，引入微波作為輔助合成手段在水相中高效催化快速制備苯并咪唑化合物的方法。與現有技術中所述方法相比，此體系反應條件潔凈、操作簡單、產率高，安全，成本低廉，環保。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種在水相中微波輻射下催化制備苯并咪唑化合物的方法，更詳細地說是在純水相中微波輻射下催化劑催化取代2-鹵代苯胺、苯甲醛衍生物和氨水合成苯并咪唑化合物的方法。實現本專利技術的技術方案如下：本專利技術所述的一種在水相中微波輻射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，如化學反應式（A），其具體步驟如下：在反應容器中加入催化量的金屬氯化物、脯氨酸鋰以及取代2-鹵代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，無機堿和水，一定溫度、功率下置于微波反應儀中反應，一定時間后，減壓濃縮，產品經過柱層析純化獲得苯并咪唑化合物；其中R1為4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羥基，甲氧基或甲酸乙酯基；R2為2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基或氰基；X為Br或I。上述步驟中催化劑MClX為氯化鐵、氯化鈷、氯化鎳或氯化銅，優選為氯化銅。上述驟中所加入的脯氨酸鋰是作為輔助催化劑。上述步驟中催化劑的使用量為取代2-鹵代苯胺的0.1－0.5倍，優選為0.05倍至0.2倍。上述步驟中脯氨酸鋰輔助催化劑的使用量為取代2-鹵代苯胺的0.1－0.5倍，優選為0.05倍至0.2倍。上述步驟中無機堿為氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，其用量為取代2-鹵代苯胺的1－10倍，優選為2至5倍。上述步驟中帶有R基團的取代2-鹵代苯胺的濃度為0.1－0.9mol/L，優選為0.3至0.4mol/L；所述的氨水濃度為12mol/L。上述步驟中微波反應儀中的反應溫度為20－200℃，優選為60－150℃。上述步驟中微波反應儀中的反應時間為10－30分鐘，優選10－15分鐘。上述步驟中微波反應儀中的功率為10－200W,優選100－200W。具體地說，實現本專利技術的技術方案為：本專利技術是反應底物取代2-鹵代苯胺、苯甲醛衍生物、氨水為原料，在催化劑和堿的作用下微波輔助反應而成，反應式如下：所述目的催化劑為氯化鐵、氯化鈷、氯化鎳或氯化銅，優選CuCl2/脯氨酸鋰或NiCl2/脯氨酸鋰，更優選CuCl2/脯氨酸鋰，其中CuCl2、NiCl2為催化劑，脯氨酸鋰為輔助催化劑。根據本專利技術，底物（I）為取代2-鹵代苯胺，可在此水相反應體系中合成苯并咪唑化合物。(I)上式（I）其中R1為4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羥基，甲氧基，甲酸乙酯基。X為鹵素原子Br、I。底物（Ⅱ）為苯甲醛衍生物（Ⅱ）上式（Ⅱ）其中R2為2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基，氰基。所得產物（Ⅲ）,其中R1為4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羥基，甲氧基，甲酸乙酯基；R2為2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基，氰基。（Ⅲ）反應體系在無機堿或有機堿存在下實施，優選無機堿。無機堿可為氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸銫、氟化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊酸鈉，有機堿可為三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺。優選使用氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀。所述的取代2-鹵代苯胺的濃度為0.1－0.9mol/L，優選為0.3至0.4mol/L。基于1摩爾取代2-鹵代苯胺（I）為標準，所述堿的用量為1至10摩爾，優選為2至5摩爾，更優選為2摩爾。在本專利技術的優選方案中，基于1摩爾取代2-鹵代苯胺（I）為標準，催化劑的使用量為0.01摩爾至0.5摩爾，優選0.1摩爾至0.4摩爾，更優選為0.05至0.2摩爾。在本專利技術的優選方案中，基于1摩爾取代2-鹵代苯胺（I）為標準，輔助催化劑的使用量為0.01摩爾至0.5摩爾，優選0.1摩爾至0.4摩爾，更優選為0.05至0.2摩爾。所述的氨水濃度可以是本領域常規的量和濃度值，本專利技術優選為12mol/L。在微波合成儀中反應溫度為20－200℃,優選60－150℃的條件下實施。在微波合成儀中反應時間為10－30分鐘，優選10本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種在水相中微波輻射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，如化學反應式（A），其具體步驟如下：在反應容器中加入催化量的金屬氯化物、脯氨酸鋰以及取代2?鹵代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，無機堿和水，一定溫度、功率下置于微波反應儀中反應，一定時間后，減壓濃縮，產品經過柱層析純化獲得苯并咪唑化合物；

【技術特征摘要】
1.一種在水相中微波輻射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，如化學反應式（A），其具體步驟如下：在反應容器中加入催化量的金屬氯化物、脯氨酸鋰以及取代2-鹵代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，無機堿和水，一定溫度、功率下置于微波反應儀中反應，一定時間后，減壓濃縮，產品經過柱層析純化獲得苯并咪唑化合物；其中R1為4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羥基，甲氧基或甲酸乙酯基；R2為2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基或氰基；X為Br或I。2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中催化劑MClX為氯化鐵、氯化鈷、氯化鎳或氯化銅，優選為氯化銅。3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中所加入的脯氨酸鋰是作為輔助催化劑。4.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于具體步驟中催化劑的使用量為取代2-鹵代苯胺的0.1－0.5倍，優選為0.05倍至0....

【專利技術屬性】
技術研發人員：柯方，張鵬，許建華，吳雯，鄭宇，吳麗賢，
申請(專利權)人：福建醫科大學，
類型：發明
國別省市：福建,35