高濃縮藥物顆粒、制劑、混懸劑及其應用制造技術

描述了高濃縮藥物顆粒制劑，其中藥物占顆粒制劑的約25wt％－80wt％。本發明專利技術的顆粒制劑包含例如大分子例如蛋白質和/或小分子(例如類固醇激素)。該顆粒制劑典型地還包括一種或多種其他成分，例如一種或多種穩定劑(例如碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸和緩沖劑)。這種高濃縮顆粒制劑可以與懸浮載體合并成混懸制劑。該混懸制劑包含：(i)非水性的、單相載體，該載體包含一種或多種聚合物以及一種或多種溶劑，其中該載體表現出粘性流體特征，以及(ii)高濃縮藥物顆粒制劑。還描述了用于遞送該混懸制劑的裝置以及使用方法。本發明專利技術提供了用于改善患者依從性和擴展藥物利用率的藥物制劑和遞送中的所需改善。

Highly concentrated pharmaceutical granules, formulations, suspensions and uses thereof

Describes the high concentration drug granules, which accounts for about 25wt%80wt% drug granules. The particulate preparations of the present invention comprise, for example, macromolecules such as proteins and / or small molecules (e.g., steroid hormones). The granule formulation typically includes one or more other ingredients, such as one or more stabilizers (e.g. carbohydrates, antioxidants, amino acids, and buffers). The high enriched pellet formulation can be combined with a suspension carrier into a suspension formulation. The suspension preparation includes: (I) single-phase non aqueous, the carrier, the carrier comprising one or more polymers and one or more solvents, wherein the carrier showed the characteristics of viscous fluid, and (II) high concentration drug granules. An apparatus for delivering the suspension formulation and a method of use are also described. The present invention provides improvements in pharmaceutical preparations and delivery for improving patient compliance and expanding drug utilization.

【技術實現步驟摘要】
高濃縮藥物顆粒、制劑、混懸劑及其應用本申請是中國專利申請號200980140859.X(PCT/US2009/005629)，申請日2009年10月14日，專利技術名稱為“高濃縮藥物顆粒、制劑、混懸劑及其應用”的分案申請。相關申請的交叉引用本申請要求于2008年10月15日提交的美國臨時申請序列No.61/196,277以及目前懸而未決的2009年1月9日提交的美國臨時申請序列No.61/204,714的權益，這些申請以其全部內容通過引用并入本文。
本專利技術涉及用于藥物研究和開發的有機化學、制劑化學以及蛋白質化學。本專利技術的多方面提供了高濃縮藥物顆粒制劑(particleformulation)、包含這種顆粒制劑的混懸制劑(suspensionformulation)、包含這種混懸制劑的裝置及其在治療疾病或病癥中的應用。專利技術背景包括蛋白質、肽類和多肽類的藥物趨向于隨時間在水溶液中降解，即它們典型地在水溶液中不穩定。由于這種化學不穩定性，所以在溶液中的藥物通常不適合于長期貯存或用于提供藥物延長釋放的遞藥裝置。此外，體內半衰期短的藥物特別難以配制成可貯存和遞送的形式。藥物制劑持續存在重要缺陷，即限制其應用，特別是在其遞送方法(例如皮下或靜脈內注射)和以足夠治療劑量給予的能力方面。在藥物制劑和遞送方面需要改善以改進患者的依從性并且擴展藥物的利用率。藥物不溶于、但能夠混懸于其中的載體已經顯示可以改善化學穩定性(例如美國專利號5,972,370和5,904,935)。此外，有益的是在活性劑顯示在期望的載體中低溶解度時將有益活性劑混懸于載體。然而，混懸劑因沉降、化學不穩定性和混懸的有益活性劑的聚集性而具有不良的物理穩定性。另一個問題在于在載體中達到必需的藥物濃度，例如提供延長的遞送的能力。使用非水載體的問題因藥物濃度增加而趨向于惡化。已經采取了幾種手段來實現以受控速率延長藥物遞送。例如，Brodbeck等人已經描述了可以注入期望的位置并且提供藥物緩釋的貯存型凝膠組合物(美國專利號6,673,767：6,468,961：6,331,311；和6,130,200)。還描述了通過靜脈內、動脈內、鞘內、腹膜內和硬膜外途徑的用于遞藥的可植入輸注泵。典型地將這種泵經手術皮下插入下腹部組織袋以便受控遞藥。已經描述了大量用于胰島素遞送、控制疼痛和化療遞送的系統(例如HealthServices/TechnologyAssessmentText(HSTAT),ExternalandImplantableInfusionPumps,byAnnA.Graham,C.R.N.A.,M.P.H.,ThomasV.Holohan,M.D.,HealthTechnologyReview,No.7,AgencyforHealthCarePolicy和ResearchOfficeofHealthTechnologyAssessment,1994年1月)。另一種延長遞送藥物的手段使用滲透遞送裝置。可以將這種裝置植入受試者以便以受控方式將藥物釋放預定給藥期限。一般而言，這些裝置通過從外部環境吸收流體并且釋放對應于吸入的流體的藥物量而運轉。這種滲透遞送系統的一個實例是(ALZACorporation,MountainView,CA)裝置。裝置是鈦植入物遞藥系統，其使用(ALZACorporation,MountainView,CA)技術以通過遞送醋酸亮丙瑞林控制與晚期(4期)前列腺癌相關的癥狀。使用裝置治療減少了受試者體內產生和循環的睪酮的量并且提供持續治療12個月。為了延長遞藥，至多一年的給藥期限是理想的。這種藥物在生理溫度下的長期貯存提出了許多挑戰。一種這類的挑戰在于藥物在液體制劑中可能發生沉降，這可以導致藥物在藥物混懸劑中的不均勻性。另一個挑戰在于得到可靠地從遞送裝置中泵送以便延長遞送的混懸制劑的能力。第三個挑戰在于當由于貯存藥物的可植入遞送裝置中可利用的典型小的體積而受到約束時，高劑量藥物隨時間遞送的能力。例如，植入貯器一般約為25-250ul。上述裝置和制劑已經用于將藥物遞送給受試者。盡管這些裝置已經應用于人和獸醫目的，但是仍然存在對這樣的制劑、給藥裝置和方法的需求：它們能夠以期望的治療濃度遞藥延長的期限并且提供在延長時間期限內的藥物穩定性。本專利技術的高濃縮藥物顆粒制劑提供了上述概括的許多挑戰和問題的解決方案。本專利技術提供了例如在改善較長期限、依從性、可利用藥物類型和藥物穩定性的藥物制劑和遞送方面的所需改善。專利技術概述本專利技術一般涉及高濃縮藥物顆粒制劑和包含高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體(suspensionvehicle)的混懸制劑以及包含此類制劑的裝置，制備此類制劑和裝置的方法及其應用的方法。在一個方面中，本專利技術涉及高濃縮藥物顆粒制劑。在一個實施方案中，本專利技術包括顆粒制劑，其包含約25wt％－約80wt％的藥物和約75wt％－約20wt％的一種或多種其他成分，其中藥物與其他成分之比在約1:1－約5:1。在另一個實施方案中，藥物占約40wt％－約75wt％且一種或多種其他成分約占60wt％－約25wt％。本專利技術的顆粒制劑除藥物成分外還可以包括其他成分。一種或多種其他成分的實例包括、但不限于抗氧化劑、碳水化合物和緩沖劑。在一個實施方案中，藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩沖劑之比為約2-20:1-5:1-5:1-10。抗氧化劑的實例包括、但不限于半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其混合物。緩沖劑的實例包括、但不限于枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物。碳水化合物的實例包括、但不限于二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其混合物。在一個實施方案中，顆粒制劑是噴霧干燥的顆粒制劑。在本專利技術顆粒制劑中包括的藥物可以是，例如蛋白質或小分子。本專利技術的一些實施方案包含肽類激素的應用，例如腸降血糖素模擬物(例如胰高血糖素樣蛋白質(例如GLP-1)及其類似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其類似物和衍生物)；PYY(也稱作肽YY、酪氨酰酪氨酸肽(peptidetyrosine-tyrosine))及其類似物和衍生物；胃泌酸調節素及其類似物和衍生物)；腸抑胃肽(GIP)及其類似物和衍生物；和瘦素及其類似物和衍生物。其他實施方案包含干擾素蛋白質的應用(例如α干擾素、β干擾素、γ干擾素、λ干擾素、ω干擾素、tau干擾素、復合α干擾素、變體干擾素及其混合物及其類似物或衍生物例如聚乙二醇化形式)。有用的蛋白質的其他實例包括重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體、avimers、人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子、神經生長因子和細胞因子。在一個實施方案中，顆粒制劑的顆粒是約2微米－約10微米的顆粒。典型地，例如，通過噴霧干燥形成的顆粒具有以平均值為中心的曲線表示的確定大小范圍。在一個實施方案中，該曲線是鐘形曲線且平均粒度為約2微米－約10微米。在第二個方面中，本專利技術涉及包含高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體的混懸制劑。在一個實施方案中，混懸制劑包含本專利技術的高濃縮藥物顆粒制劑和非水性的單相懸浮載體。該懸浮載體典型地包含一種或多種聚合物和一種或多種溶劑。該懸浮載體顯示粘性流體特性且顆粒制劑均勻地分散于該載體中。在一個實本文檔來自技高網...

【技術保護點】
顆粒制劑，其包含約25wt％－約80wt％的藥物；和約75wt％－約20wt％的一種或多種其他成分，其中藥物:其他成分之比為約1:1－約5:1。

【技術特征摘要】
2008.10.15 US 61/196,277;2009.01.09 US 61/204,7141.顆粒制劑，其包含約25wt％－約80wt％的藥物；和約75wt％－約20wt％的一種或多種其他成分，其中藥物:其他成分之比為約1:1－約5:1。2.權利要求1的顆粒制劑，其中藥物占約40wt％－約75wt％且一種或多種其他成分約占60wt％－約25wt％。3.權利要求1或權利要求2的顆粒制劑，其中一種或多種其他成分選自抗氧化劑、碳水化合物和...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T·R·阿萊西，R·D·莫瑟爾，C·M·羅爾洛夫，楊冰，
申請(專利權)人：精達制藥公司，
類型：發明
國別省市：美國,US