一種無定型依帕列凈的固體分散體及其制備方法技術

一種無定型依帕列凈的固體分散體及其制造方法，其包含依帕列凈與兩種或兩種以上的藥用輔料，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100，其中，所述固體分散體中的依帕列凈為無定型態，所述固體分散體的X?射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰后無依帕列凈晶體的特征峰。本發明專利技術的依帕列凈的固體分散體穩定性及分散性良好，增加了依帕列凈的溶出度，更有利于提高藥物制劑的生物利用度和機體對藥物的吸收，在加速試驗條件下，能保持良好的物理穩定性和化學穩定性。本發明專利技術的無定型固體分散體的制備方法操作簡單，便利分離，成本低廉，重現性好，易于實現，適合工業化生產。

An amorphous solid dispersion in Paley net and preparation method thereof

An amorphous solid dispersion in Paley net and its manufacturing method, which comprises two net and Paley according to or more than two kinds of medicinal materials, medicinal materials and all net Paley according to the weight ratio of 1:0.1~100, in which the solid dispersion in net Paley was amorphous, X ray powder diffraction spectra of the solid dispersions of deduction of pharmaceutical excipients in the background after peak peak Paley net crystal. According to the invention of the solid dispersion of Paley net stability and good dispersion, increase in net Paley dissolution, more conducive to improve drug bioavailability and the body's absorption of drugs, under the condition of accelerated test, can maintain good physical and chemical stability. The preparation method of the amorphous solid dispersion of the invention has the advantages of simple operation, convenient separation, low cost, good reproducibility and easy realization, and is suitable for industrial production.

【技術實現步驟摘要】
一種無定型依帕列凈的固體分散體及其制備方法
本專利技術屬于藥物制劑領域，具體涉及一種無定型依帕列凈的固體分散體及其制備方法。本專利技術還涉及一種藥用組合物，該組合物包含無定形態依帕列凈的固體分散體和至少一種的藥學上可接受的輔料，用于治療糖尿病。
技術介紹
依帕列凈（Emagliflozin），商品名Jardiance，化學名稱為：(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，其結構如式（I）所示：式I依帕列凈是由德國勃林格英格翰公司和美國禮來公司聯合研發的II型糖尿病治療用藥。依帕列凈于2014年5月22日在歐盟獲批上市，并于2014年8月1日被美國FDA批準上市。據預測，未來10-20年糖尿病患病人數將居所有疾病之首，到2020年中國糖尿病患者人數將高達1.5億，為全球糖尿病患者最多的國家。全球糖尿病市場總銷售額已超過350億美元，中國糖尿病市場規模已達150億。依帕列凈是全球第3個上市的糖尿病治療新靶點鈉-葡萄糖協同轉運蛋2（SGLT-2）抑制劑，有利于2型糖尿病患者的血糖調控，并且不會造成低血糖，并有一定的減肥效果，為病人提供了更好的選擇。依帕列凈存在多種晶型。中國專利CN101155794公開了一種依帕列凈晶型。中國專利CN104788438頁公開了一種依帕列凈的晶型FormB。印度專利IN2013MU01985公開了一種無定型態的依帕列凈以及一種含無定型態依帕列凈和一種高分子材料的固體分散體。藥物的固體形態直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會開發藥物的新的固體形態，因此，開發該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。藥物的固體形態除晶態外，還有無定型狀態，藥物的無定型狀態作為固體物質的一種特殊形態，在藥物制備中有著重要的用途。一般由于晶態物質分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而無定型態的分子處于高度無序狀態，物質的表面自由能更大，固體物質中的分子較晶態固體物質中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高藥物的生物利用度。無定型態藥物不僅可以廣泛應用于藥物制劑中，而且可以通過多種技術手段和方法提高無定型態藥物的穩定性，使之成為具有優良品質的藥物。印度專利IN2013MU01985公開了一種無定型態的依帕列凈以及一種含無定型態依帕列凈和一種高分子材料的固體分散體。該固體分散體中只含有一種高分子藥用輔料。由于單一的高分子藥用輔料對藥物的分散作用并不是非常理想，通常所得固體分散體的化學穩定性和物理穩定性都會變差。所以要得到無定型藥物分子并使之穩定在無定型狀態往往需要比較大的藥用輔料的量。藥物制劑須用到多種藥用輔料，且輔料總量也有一定限制，如某種單一輔料的用量較大時，也會對藥物制劑配方的開發帶來一定困難。另外，對于只加入一種高分子輔料的固體分散體的分離得不到易分離的固體。如果使用兩種或兩種以上的藥用輔料，往往可以改善固體分散體的物理狀態，使之便于分離，更有利于大規模的工業化生產。由于現有的無定形態依帕列凈的不足和無定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應用前景，尋找新的無定型依帕列凈及其制備方法就顯得十分必要。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩定性及分散性良好的無定型態的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，增加了依帕列凈的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實現，可實現工業化生產。為了達到上述目的，本專利技術的技術方案如下：一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含依帕列凈與兩種或兩種以上的藥用輔料，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100，其中，所述固體分散體中的依帕列凈為無定型態，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無依帕列凈的晶體的特征峰。進一步，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。優選地，所述藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環糊精中的至少一種。本專利技術的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：1)將依帕列凈和兩種或兩種以上的藥用輔料混合，加熱至藥用輔料熔融；其中，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100；2)混合均勻后冷卻，將混合物粉碎，得到無定型態的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體。進一步，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。優選地，步驟1）中所述的藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環糊精中的至少一種。本專利技術提供另一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：1)將依帕列凈和兩種或兩種以上的藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50~150℃，形成含依帕列凈和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，依帕列凈與溶劑的重量比為0.001~100:1，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100；2)除去步驟1）得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無定型態的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體。進一步，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。優選地，步驟1）中所述的藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環糊精中的至少一種。又，步驟1）所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2）除去溶劑的方法包括：蒸發、真空蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。本專利技術還提供了一種藥用組合物，所述藥用組合物含有無定型依帕列凈和兩種或兩種以上的藥學上可接受的輔料，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，其特征在于，所述固體分散體包含依帕列凈與兩種或兩種以上的藥用輔料，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100，其中，所述固體分散體中的依帕列凈為無定型態，所述固體分散體的X?射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無依帕列凈晶體的特征峰。

【技術特征摘要】
1.一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，其特征在于，所述固體分散體包含依帕列凈與兩種或兩種以上的藥用輔料，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100，其中，所述固體分散體中的依帕列凈為無定型態，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無依帕列凈晶體的特征峰。2.根據權利要求1所述的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，其特征在于，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。3.根據權利要求1所述的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體，其特征在于，所述藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環糊精中的至少一種。4.一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：將依帕列凈與藥用輔料混合，加熱至藥用輔料熔融；其中，依帕列凈與全部藥用輔料的重量比為1:0.1~100；混合均勻后冷卻，將得到的混合物粉碎，得到無定型態的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體。5.根據權利要求4所述的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，其特征在于，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。6.根據權利要求4所述的依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，其特征在于，所述藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、膠原蛋白和環糊精中的至少一種。7.一種依帕列凈與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：將依帕列凈和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50~150℃，形成含依帕列凈和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，依帕列凈與溶劑的重量比為0.001~100:1，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張席妮，熊志剛，周濤，胡濤，
申請(專利權)人：常州方楠醫藥技術有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32