一種利伐沙班的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種利伐沙班的制備方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。該方法首先將N?(4?氨基苯基)?3?嗎林酮與Boc酸酐或氯甲酸芐基酯或其它酯反應(yīng)，生成N?(4?烷氧羰基氨基苯基)?3?嗎林酮中間體I；由5?氯噻吩?2?甲酰胺與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成N?（1,2?環(huán)氧丙基）?5?氯噻吩?2?甲酰胺中間體II。將中間體I和中間體II在堿性條件下開環(huán)?環(huán)化縮合，直接生成利伐沙班。該方法合成路線短、條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

Method for preparing Shaaban

The invention discloses a method for preparing Shaaban, which belongs to the field of medicine and chemistry. Firstly, N (4 thylaminophenyl) 3 do Lin ketones with Boc anhydride or Benzyl Chloroformate or other ester reaction, generate N (4 alkoxycarbonyl amino phenyl) 3: Lin intermediates I; by 5 2-chlorothiophene formamide and reaction 2 epichlorohydrin production N (1,2 epoxypropyl) 5 2-chlorothiophene 2 formamide intermediates II. The intermediate I and intermediate II under alkaline conditions in the open loop cyclization, direct generation of Shaaban Lee laval. The method has the advantages of short route, mild condition, simple operation, high yield, stable product quality and easy realization of industrial production.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種利伐沙班的制備方法
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)計(jì)一種制備Xa因子直接抑制劑—利伐沙班的方法。
技術(shù)介紹
利伐沙班，英文名：Rivaroxaban，化學(xué)名：5-氯-N-{(5S)-2-氧代-3-[-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑基]甲基}-2-噻吩甲酰胺。由拜耳和強(qiáng)生公司研發(fā)，是全球第一個(gè)口服的直接Xa因子抑制劑。利伐沙班的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示。式I2008年9月和10月先后在加拿大和歐盟得到批準(zhǔn)上市，2009年在澳大利亞上市，商品名Xarelto。2009年6月19日獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國上市,商品名拜瑞妥。利伐沙班作為新的口服抗凝藥物，是全球第一個(gè)具有高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的Xa因子直接抑制劑，而且還可以抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子以及凝血酶原活性，對(duì)血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班不受食物影響，口服吸收，生物利用度高，無需根據(jù)病人個(gè)體情況調(diào)整劑量，抗凝活性不需監(jiān)測(cè)，可預(yù)測(cè)抗凝效果，藥物交互作用小，安全性高于其它抗凝劑。因此，被認(rèn)為是未來相當(dāng)有活力的抗凝血?jiǎng)Ｓ嘘P(guān)利伐沙班的合成已揭示在專利WO0147919，WO2007138381，WO2008090570，WO2005113520，WO2006063113，EP2354128，EP1479675，US20070149522，CN00818966，CN103012388，CN104910141A，IN2012CH05233等。綜合以上專利，目前利伐沙班的合成方法主要有以下幾種：(1)WO0147919。由鄰苯二甲酰亞胺與(S)‐縮水甘油和偶氮二羧酯反應(yīng)得到2‐[(2S)‐2‐環(huán)氧乙烷基‐甲基]‐1‐H‐異吲哚‐1,3(2H)‐二酮(a)；由對(duì)氟硝基苯和嗎林‐3‐酮反應(yīng)進(jìn)而催化加氫得4‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮(b)。(a)和(b)反應(yīng)生成中間體(c)?；衔?c)經(jīng)CDI環(huán)合得到化合物(d)。后者脫去鄰苯二甲酰亞胺后與5‐氯噻吩‐2‐甲酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物利伐沙班。此方法總收率約為37％，但所用試劑比較昂貴，反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)生產(chǎn)。(2)WO2007138381，WO20080905704‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮與氯甲酸芐酯反應(yīng)得到A化合物。在BuLi、‐78℃條件下，化合物A與(R)‐丁酸環(huán)氧丙基酯作用得到化合物B。B轉(zhuǎn)化為疊氮化合物C后再還原成D。化合物D與5‐氯‐2‐噻吩酰氯反應(yīng)得到利伐沙班。該方法中形成噁唑烷酮的環(huán)合反應(yīng)中避免了使用劇毒的光氣，但使用了正丁基鋰和NaN3等，反應(yīng)條件苛刻，且后處理方法繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。(3)WO2005113520首先由(S)‐環(huán)氧氯丙烷和苯甲醛及氨水縮合得到化合物E，再酸性水解得到F，對(duì)F進(jìn)行氨基保護(hù)得到中間體G；4‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮與氯甲酸甲酯反應(yīng)生成化合物H；H在叔丁醇鋰的作用下和中間體G環(huán)合得到噁唑烷酮中間體I，后者脫保護(hù)基得到中間體D；D與5‐氯‐2‐噻吩酰氯反應(yīng)得到利伐沙班。該方法所用原料易得，但噁唑烷酮環(huán)的構(gòu)建需要使用丁基鋰，而且總產(chǎn)率較低。(4)EP2354128由4‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮與光氣反應(yīng)制得中間體J，由2‐氯噻吩‐2‐甲酰氯與(2S)‐3‐氨基‐1,2‐丙二醇反應(yīng)生成化合物K再轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對(duì)甲苯磺酸酯L。L和J反應(yīng)生成中間體M,在叔丁醇鋰作用下M發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)合得到利伐沙班。另外，磺酸酯L也可以先形成分子內(nèi)的環(huán)氧化合物N，N再與中間體J作用而得到利伐沙班。該方法收率尚可，但是反應(yīng)過程中需使用毒性較大的光氣將氨基化合物轉(zhuǎn)變成異氰酸酯，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境不利。(5)US200701495由2‐氯噻吩‐2‐甲酰氯與(2S)‐3‐氨基‐1,2‐丙二醇反應(yīng)生成化合物K，進(jìn)而選擇性地將伯羥基轉(zhuǎn)變成Br,后者與4‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮反應(yīng)生成化合物P,再經(jīng)光氣環(huán)化生成利伐沙班。上述各專利中描述的制備利伐沙班的方法，不僅合成路線長(zhǎng)，而且不利于工業(yè)化生產(chǎn)，特別是形成噁唑烷酮中間體的反應(yīng)，或采用昂貴的縮合試劑，或用毒性很大的光氣進(jìn)行環(huán)化縮合。鑒于此，研發(fā)一種合成路線短，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，利于工業(yè)化生產(chǎn)的合成利伐沙班的新方法，才能更好地滿足實(shí)際生產(chǎn)需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)，提供一種合成路線短、原料易得，條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備利伐沙班的合成工藝。本專利技術(shù)人在研究中發(fā)現(xiàn)，N‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮是上述專利中報(bào)道的各種反應(yīng)路線通用的中間體化合物，而且有很好的合成方法并已有市售產(chǎn)品，因此可以將其作為合成利伐沙班的起始化合物。另外，在苯環(huán)氨基上引入保護(hù)基團(tuán)，如叔丁氧羰基、芐氧羰基等，不僅不影響該氨基的親核反應(yīng)活性，而且使其更易轉(zhuǎn)化成親核活性更強(qiáng)的氨基負(fù)離子。另一個(gè)關(guān)鍵反應(yīng)是苯環(huán)氨基在強(qiáng)堿條件下對(duì)環(huán)氧氯丙烷或其衍生物的開環(huán)進(jìn)攻，先生成氨基乙醇衍生物后，再經(jīng)CDI或光氣環(huán)化縮合構(gòu)建噁唑烷酮中間體。另外，本專利技術(shù)人在研究中發(fā)現(xiàn)，在合適的條件下用烷氧羰基保護(hù)的N‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮作為親核試劑，對(duì)環(huán)氧乙烷衍生物的親核開環(huán)并不需要像丁基鋰那樣的強(qiáng)堿，中等強(qiáng)度的有機(jī)或無機(jī)堿就能使反應(yīng)順利進(jìn)行。更有利的是環(huán)氧乙烷開環(huán)后生成的氧負(fù)離子直接進(jìn)攻氨基上的羰基，形成噁唑烷酮中間體。本專利技術(shù)人還發(fā)現(xiàn)，將上式中的環(huán)氧乙烷基團(tuán)先引入到5‐氯噻吩‐2‐甲酸結(jié)構(gòu)單元中，形成N‐(1,2‐環(huán)氧丙基)‐5‐氯噻吩‐2‐甲酰胺，不僅可以避免開環(huán)或取代等競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)可以縮短利伐沙班的合成路線，提高合成總收率。本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題關(guān)鍵是一步構(gòu)建合成利伐沙班的噁唑烷酮中間體I：在N‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮的苯環(huán)氨基上引入烷氧羰基保護(hù)基團(tuán)，在堿性條件下與環(huán)氧乙烷衍生物發(fā)生環(huán)氧基開環(huán)進(jìn)而形成噁唑烷酮衍生物。利用環(huán)氧鍵開環(huán)形成的氧負(fù)離子直接發(fā)生分子內(nèi)親核反應(yīng)，不僅使氨基對(duì)環(huán)氧鍵的開環(huán)進(jìn)攻容易發(fā)生，而且不需要外加環(huán)化試劑，能夠簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟，降低合成成本。另一方面，將環(huán)氧乙烷基團(tuán)先引入到5‐氯噻吩‐2‐甲酸結(jié)構(gòu)單元中，先生成N‐(1,2‐環(huán)氧丙基)‐5‐氯噻吩‐2‐甲酰胺，可以避免競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)發(fā)生，縮短利伐沙班的合成路線，提高合成總受率。采用本專利技術(shù)方法制備利伐沙班的反應(yīng)過程為：N‐(4‐氨基苯基)‐3‐嗎林酮為起始物與Boc酸酐或氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯或氯甲酸芐酯反應(yīng)，生成N‐(4‐烷氧羰基氨基苯基)‐3‐嗎林酮中間體I；由5‐氯噻吩‐2‐甲酰胺與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成N‐(1,2‐環(huán)氧丙基)‐2‐氯噻吩‐2‐甲酰胺中間體II。有機(jī)溶劑中，將中間體I和中間體II在堿性條件下開環(huán)‐環(huán)化縮合，直接生成利伐沙班。所述的反應(yīng)溫度為50～150℃，優(yōu)選溫度為100-120℃。所述的反應(yīng)時(shí)間為6-15小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為8-10小時(shí)。合成反應(yīng)方程式如下：其中，所述的堿性條件下為加入無機(jī)堿或有機(jī)堿，無機(jī)堿包括NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3,NaH，所述的有機(jī)堿包括甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀。優(yōu)選地，所述無機(jī)堿包括NaH或NaOH；所述有機(jī)堿包括甲醇鈉或叔丁醇鉀。所述的有機(jī)溶劑包括MeCN，THF，DMF，DMAC，DMSO，HMAP，NMP，吡啶和三乙胺中的一種或幾種組成的混合物。優(yōu)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種利伐沙班的制備方法，其特征在于，以N?(4?氨基苯基)?3?嗎林酮為起始物，先與Boc酸酐或氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯或氯甲酸芐酯反應(yīng)，生成N?(4?烷氧羰基氨基苯基)?3?嗎林酮中間體I；由5?氯噻吩?2?甲酰胺與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成N?（1,2?環(huán)氧丙基）?2?氯噻吩?2?甲酰胺中間體II；有機(jī)溶劑中，將中間體I和中間體II在有機(jī)堿或無機(jī)堿條件下開環(huán)?環(huán)化縮合，直接生成利伐沙班；

【技術(shù)特征摘要】
2016.12.27 CN 20161122561071.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于，以N-(4-氨基苯基)-3-嗎林酮為起始物，先與Boc酸酐或氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯或氯甲酸芐酯反應(yīng)，生成N-(4-烷氧羰基氨基苯基)-3-嗎林酮中間體I；由5-氯噻吩-2-甲酰胺與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成N-（1,2-環(huán)氧丙基）-2-氯噻吩-2-甲酰胺中間體II；有機(jī)溶劑中，將中間體I和中間體II在有機(jī)堿或無機(jī)堿條件下開環(huán)-環(huán)化縮合，直接生成利伐沙班；。2.按照權(quán)利要求1所述利伐沙班的制備方法，其特征在于，所述的無機(jī)堿選NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3,NaH，所述的有機(jī)堿選甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀。3.按照權(quán)利要求2所述利伐沙班的制備方法，其特征在于，所述無機(jī)堿選NaH或NaOH；所述有機(jī)堿選甲醇鈉或叔丁醇鉀。4.按照權(quán)利要求1所述利伐沙班的制備方法，...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王瑞霞，蘇敬雷，裴珊珊，張丹豐，吳步云，王新軍，孫艷靈，李精云，朱慧華，崔浩，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，開封制藥集團(tuán)有限公司，河南輔仁醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：河南,41