一種雙層包衣的口服結腸靶向制劑及制備方法和用途技術

本發明專利技術提供了一種雙層包衣的口服結腸靶向制劑及制備方法和用途，屬于醫藥技術領域。當前治療炎癥性腸病的口服結腸靶向制劑的開發是基于生理狀態下胃腸道pH值設計的，未考慮炎癥性腸病急性期患者結腸pH值降低，頻繁腹瀉等特殊情況。本發明專利技術所述口服結腸靶向制劑及其制備方法，其技術要點在于將載藥基質用酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的包衣材料包內層衣，再用酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的包衣材料包外層衣，通過調節包衣增重，得到了一種在結腸酸性環境下速釋，中性或堿性環境下緩釋的結腸靶向制劑，更加符合臨床治療需求。該雙層包衣技術對治療藥物的適用性廣，所述的雙層包衣口服結腸靶向制劑可廣泛應用于治療炎癥性腸病的藥品制備。

A double-layer coated oral colon targeting preparation and preparation method and use

The invention provides an oral colonic targeting preparation with double-layer coating and a preparation method and use, which belongs to the field of medical technology. Currently, the development of oral colon targeting drug for the treatment of inflammatory bowel disease is based on the pH value of gastrointestinal tract under physiological condition. It is not considered that the pH value of colon is reduced, frequent diarrhea and other special cases are not considered in the acute stage of inflammatory bowel disease. The invention of the oral colon targeting preparation and its preparing method, the technical point is that the drug loaded matrix by coating materials dissolved under acidic and near neutral alkaline swelling of the inner and outer package of clothing, clothing coating material near neutral and alkaline insoluble acid dissolved under the package, through adjusting the weight of coating. Get a quick release in the colon under acidic condition, neutral or alkaline environment release colon targeted preparation, more in line with the demand of clinical treatment. The two-layer coating technology has wide applicability to therapeutic drugs. The double coated oral colon targeting preparation can be widely applied to the preparation of drugs for treating inflammatory bowel disease.

【技術實現步驟摘要】
一種雙層包衣的口服結腸靶向制劑及制備方法和用途
本專利技術涉及一種雙層包衣的口服結腸靶向制劑及其制備方法和用途，屬于醫藥
，尤其涉及一種雙層包衣的治療炎癥性腸病的口服結腸靶向制劑及其制備方法和用途。
技術介紹
炎癥性腸病的主要臨床癥狀為腹痛、腹瀉、血便、里急后重等。炎癥性腸病常反復發作，其病程較長，分為急性期和緩解期。急性期患者腹瀉次數明顯增多，顯著影響患者日常生活，此時要求藥物治療能迅速抑制炎癥反應，減少腹瀉的發生，緩解期要求藥物重在維持腸道炎癥持續緩解狀態，推遲下一次急性發作的時間。當前治療炎癥性腸病的藥物制劑主要包括，常規口服制劑、灌腸制劑以及較為先進的口服結腸靶向制劑。常規口服制劑的藥物主要在胃及小腸釋放，藥物在結腸部位的濃度較低，療效不佳，并且藥物經小腸吸收入血，易導致副作用的發生。灌腸制劑可使藥物的釋放濃集于結腸，但給藥不便，患者依從性差。口服結腸靶向制劑可使藥物大部分在結腸釋放，減少了小腸吸收，并且給藥方便，是當前市場上治療炎癥性腸病的先進劑型，但仍存在一些問題亟待克服。當前口服結腸靶向制劑的藥劑學設計主要包括三大類。一是采用酶觸型材料包衣制備口服結腸靶向制劑。細菌在人體消化道內分布廣泛，尤其以結腸部位為主，該類制劑的酶觸型包衣材料可以在結腸菌群的作用下破壞分解，使得藥物得以在結腸部位釋放，發揮結腸靶向作用。但炎癥性腸病時，患者腸道內菌群多有改變，致使酶觸型包衣材料的降解速率出現不同程度的變化而導致藥物的釋放速率不可控。二是利用緩控釋材料制備口服結腸靶向制劑。如彼得斯安（Pentasa）將治療藥物美沙拉嗪摻入到水不溶性的乙基纖維素微顆粒中，乙基纖維素作為一種半透膜，藥物在胃腸道轉運過程中，于小腸和結腸不斷釋放。目前的研究表明，約有50%的藥物能夠在結腸內釋放，表明該制劑可發揮部分的靶向作用，結腸靶向的效果仍有待提高。三是采用pH值依賴型材料包衣制備口服結腸靶向制劑。正常生理狀態下人體消化道的pH值在不同部位有較大差異。人體胃內pH值約為0.9-1.5，近端小腸pH值從5.5-7.0，至末端回腸逐漸升到6.5-7.5，回腸到盲腸pH值略降到5.5-7.5，至遠端結腸和直腸上升至6.1-7.5。胃腸道的這種pH值特征，促進了pH值依賴型口服結腸靶向制劑的開發。如廣泛使用的亞沙可（Asacol）是一種丙烯酸樹脂S100單層包衣的美沙拉嗪片，該包衣材料在pH<7時不溶解，pH>7時才可溶。亞沙可在胃內酸性環境下不釋放藥物，當藥物抵達末端回腸和結腸pH>7的環境中時，包衣膜溶解，藥物大量釋放，發揮良好的結腸靶向作用。該類制劑靶向作用顯著，但其靶向功能的實現是基于正常生理狀態下胃腸道pH值的特征設計的，針對炎癥性腸病特殊的病理特點，我們認為該藥劑學設計仍存在較大缺陷：有研究表明，炎癥性腸病急性期時，部分患者的結腸pH值會發生顯著降低直至酸性（pH2.3-5.5），與正常生理狀態下的弱堿性顯著不同，呈現出患者病情越嚴重pH值越低的情況，并且此時急性期患者普遍腹瀉次數顯著增多，藥物在結腸腸道內不易停留。盡管未見文獻報道，但根據簡單的藥劑學知識可知，該類制劑中溶于堿性環境的包衣材料此時無法溶解，會導致藥物在結腸部位的釋放受到明顯抑制，降低其應有的結腸靶向作用，加之炎癥性腸病急性期腹瀉次數的增多，更進一步導致藥物在結腸濃度的降低，最終影響治療效果。
技術實現思路
針對當前pH值依賴型材料包衣制備的口服結腸靶向制劑，其溶于堿性環境的包衣材料在炎癥性腸病特殊酸性環境下無法溶解，導致藥物溶出受阻的問題，本專利技術提供了一種新型的雙層包衣的治療炎癥性腸病的口服結腸靶向制劑及其制備方法。本專利技術的又一個目的是提供了該口服結腸靶向制劑在制備治療炎癥性腸病藥品中的應用。本專利技術的目的是通過以下技術方案來實現的：首先將治療炎癥性腸病的藥物采用常規技術直接或與適宜的賦型劑混合后制備載藥丸芯或載藥片芯，其次對制得的載藥丸芯或載藥片芯采用一種雙層包衣方案進行包衣，最后將所得雙層包衣產物采用藥劑常規技術制備片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服劑型，即得治療炎癥性腸病的雙層包衣口服結腸靶向制劑。所述的雙層包衣方案具體為：（1）將酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的包衣材料采用常規分散技術制備內層衣包衣液，備用。（2）將酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的包衣材料采用常規分散技術制備外層衣包衣液，備用。（3）將適量的內層衣包衣液噴灑在載藥丸芯或載藥片芯上。（4）將適量的外層衣包衣液噴灑在已包內層衣的載藥丸芯或載藥片芯上。本專利技術所述的常規分散技術，包括水分散體技術和有機溶劑分散技術，水分散體包衣的能耗較低，有利于節約生產成本，并且用水分散體包衣液代替有機溶劑包衣液，有利于安全生產和環境保護，優選分散技術為水分散體技術。本專利技術所述的酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的內層包衣材料，其優選材料為丙烯酸樹酯E100、丙烯酸樹酯EPO。丙烯酸樹酯E100是一種甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸樹酯EPO是其微粉化物，二者在pH值<5時能快速溶解，在pH值>5時不溶解，但能發生溶脹，具有滲透性。丙烯酸樹酯E100適用于有機溶劑分散技術制備有機溶劑包衣液，丙烯酸樹酯EPO適用于水分散體技術制備水分散體包衣液。本專利技術所述的酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的外層包衣材料，其優選材料為丙烯酸樹酯L30D-55、丙烯酸樹酯L100-55、丙烯酸樹酯L100。丙烯酸樹酯L30D-55是一種甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物的水分散體，丙烯酸樹酯L100-55是丙烯酸樹酯L30D-55的噴霧干燥物，二者在pH值<5.5時不溶，在pH值>5.5時能逐漸溶解。丙烯酸樹酯L100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，其在pH值<6時不溶，在pH值>6時能逐漸溶解。這三種包衣材料均可采用水分散體技術制備水分散體包衣液，并且丙烯酸樹酯L100-55、丙烯酸樹酯L100還可采用有機溶劑分散技術制備有機溶劑包衣液。外層衣采用酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的材料包衣，同時調節外層包衣液的用量控制外層衣的包衣厚度，該外層衣包衣方案的目的在于避免外層衣在胃內酸性環境下的破壞，但使其能夠在小腸末端的近中性及堿性環境下實現溶解完全。內層衣采用酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的材料包衣，同時調節內層包衣液的用量控制內層衣的包衣厚度，該內層衣包衣方案的目的在于使內層衣在結腸中性及堿性環境下能逐漸溶脹，水分不斷滲入，但在結腸酸性環境下能夠迅速溶解。該外層衣包衣方案和內層衣包衣方案結合使用后，具有如下效果：藥物口服后在胃內因外層衣的保護不會釋放，藥物繼續下行至小腸，此時外層衣逐漸溶解至小腸末端溶解完全，藥物因內層衣的保護釋藥受限，藥物繼續下行至結腸，此時內層衣根據結腸病理pH環境的變化對藥物的釋放具有緩釋和速釋兩種調節行為：（1）炎癥性腸病緩解期時，結腸腸道內為近中性或堿性環境，此時內層衣可以逐漸溶脹但不溶解，水分不斷滲入載藥丸芯或載藥片芯，導致藥物溶解并通過內層衣溶脹層逐漸溶出至腸道，發揮緩釋作用。（2）炎癥性腸病急性期時，結腸腸道內pH值下降，此時內本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種雙層包衣的口服結腸靶向制劑，其特征在于由以下重量百分比的原輔料構成：治療炎癥性腸病的藥物2%~20%，酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的內層包衣材料10%~30%，酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的外層包衣材料9%~26%，其他輔料24%~79%。

【技術特征摘要】
1.一種雙層包衣的口服結腸靶向制劑，其特征在于由以下重量百分比的原輔料構成：治療炎癥性腸病的藥物2%~20%，酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的內層包衣材料10%~30%，酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的外層包衣材料9%~26%，其他輔料24%~79%。2.根據權利要求1中雙層包衣的口服結腸靶向制劑，所述的治療炎癥性腸病的藥物包括但不僅限于5-氨基水楊酸、甘草酸鹽、甘草次酸、苦參堿、氧化苦參堿。3.根據權利要求1中雙層包衣的口服結腸靶向制劑，所述的酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的內層包衣材料，包括但不僅限于丙烯酸樹酯E100、丙烯酸樹酯EPO。4.根據權利要求1中雙層包衣的口服結腸靶向制劑，所述的酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的外層包衣材料，包括但不僅限于丙烯酸樹酯L30D-55、丙烯酸樹酯L100-55、丙烯酸樹酯L100。5.權利要求1中所述的雙層包衣的口服結腸靶向制劑的制備方法，其特征包括以下步驟：將治療炎癥性腸病的藥物與適宜的賦型劑混合制備載藥基質，將酸性下溶解近中性及堿性下溶脹的內層包衣材料和酸性下不溶解近中性及堿性下溶解的外層包衣材料分別采用常規分散技術制備內層衣包衣液和外層衣包衣液，備用，采用常規包衣技術將適量的內層衣包衣液噴灑在載藥基質上包內層衣，再將適量的外層衣包衣液噴灑在已包內層衣的載藥基質上包外層衣，最后采用藥劑常規技術將所得的雙層包衣產物根據物料性狀包裝成膠囊劑、片劑、顆粒劑等口服劑型，即得治療炎癥性腸病的雙層包衣口服結腸靶向制劑。6.根據權利要求5中所述的雙層包衣的口服結腸靶向制劑的制備方法，所述的載藥基質包括但不僅限于適用包衣工藝的載藥丸芯、載藥片芯、載藥顆粒等形式。7.根據權利要求5中所述的雙層包衣的口服結腸靶向制劑的制備方法，所述的常規分散技術包括水分散體技術和有機溶劑分散技術，優選分散技術為水分散體技術。8.根據權利要求5中所述的雙層包衣的口服結腸靶向制劑的制備方法，所述的常規包衣技術包括鍋包衣技術和流化床包衣技術。9.根據權利要求5中所述的雙層包衣的口服...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊鵬，張永強，張琰，孫濤，張松，石磊，黨學良，韋華梅，郭舜，
申請(專利權)人：楊鵬，
類型：發明
國別省市：陜西,61