作為多發性內分泌腺瘤蛋白抑制劑的哌啶制造技術

本公開提供了由式I表示的化合物：

Piperidine as a protein inhibitor of multiple endocrine adenomas

The present disclosure provides compounds represented by formula I:

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】作為多發性內分泌腺瘤蛋白抑制劑的哌啶
本公開提供了作為多發性內分泌腺瘤蛋白(menin)抑制劑的化合物和治療其中多發性內分泌腺瘤蛋白的抑制提供益處的病況和疾病的治療方法。
技術介紹
混合譜系白血病(MLL)是一種原致癌基因，其最初在人白血病中的染色體易位位點發現。由于染色體易位，MLL與40多種不同的伴侶蛋白融合，產生多種嵌合融合蛋白。MLL蛋白是組蛋白甲基轉移酶，其共價修飾染色質并在急性白血病的某些亞組中發生突變。許多融合伴侶組成性地激活MLL的新型轉錄效應特性，這些特性通常與MLL在急性白血病動物模型中的致癌潛力相關。MLL通常與一組高度保守的輔因子結合形成包括多發性內分泌腺瘤蛋白在內的大分子復合物，多發性內分泌腺瘤蛋白是MEN1腫瘤抑制基因的產物。MEN1基因在可遺傳和散發性內分泌腫瘤中發生突變。多種蛋白質-蛋白質相互作用中涉及多發性內分泌腺瘤蛋白。Cierpicki和Grembecka，FutureMed.Chem.6:447-462(2014)。多發性內分泌腺瘤蛋白的過表達導致Ras轉化細胞的抑制。多發性內分泌腺瘤蛋白與轉錄因子JunD和NF-κB相互作用并抑制它們激活基因轉錄。對這些相互作用蛋白的研究表明，多發性內分泌腺瘤蛋白主要通過對轉錄的抑制作用而發揮其作用。但另一種可能性是，多發性內分泌腺瘤蛋白通過靶基因的轉錄激活介導其作用。另外，多發性內分泌腺瘤蛋白與RPA2相互作用，RPA2是參與DNA修復和復制的單鏈DNA結合蛋白的組分。多發性內分泌腺瘤蛋白還與FANCD2相互作用，FANCD2是一種核蛋白，在維持乳腺癌1基因(Brea1)產物的基因組穩定性方面發揮著重要作用。多發性內分泌腺瘤蛋白與其他蛋白質沒有顯著同源性，它作為腫瘤抑制劑起作用的機制尚不完全清楚。多發性內分泌腺瘤蛋白在調節細胞增殖中發揮作用，因為Men1敲除小鼠顯示神經內分泌組織中的增殖增加，上皮細胞中多發性內分泌腺瘤蛋白的下調增加增殖，并且Men1敲除成纖維細胞比野生型細胞增殖地更快，如通過氚標記的胸苷摻入所測定的。MEN1細胞對DNA損傷劑的敏感性也增加了。多發性內分泌腺瘤蛋白與HOX基因的啟動子相互作用。某些致癌MLL融合蛋白通過高親和力相互作用與多發性內分泌腺瘤蛋白穩定地結合，這種高親和力相互作用是啟動MLL介導的白血病生成所需的。多發性內分泌腺瘤蛋白對于維持MLL相關但不是其他致癌基因誘導的髓樣轉化是必需的。多發性內分泌腺瘤蛋白的急性遺傳消融逆轉了由MLL-多發性內分泌腺瘤蛋白啟動子相關復合物介導的Hox基因表達，并且特異性地消除了MLL轉化的白血病母細胞的分化停滯和致癌特性。MLL融合蛋白是獲得性遺傳畸變的結果，它通過兩種交替機制——通過本構轉錄效應子活性或誘導強制MLL二聚化和寡聚化來轉化造血細胞。兩種機制都導致HOX基因亞群的不適當表達，特別是HOXA9，其持續表達是人MLL白血病的特征性特征。多發性內分泌腺瘤蛋白與以下相互作用：參與調節基因轉錄和細胞信號傳導的轉錄激活因子例如sc-Myb、MLL1、SMAD1、3、5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、維生素D受體，轉錄抑制因子例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1，細胞信號蛋白例如AKT、SOS1/GEF、β-連環蛋白、SMAD1、3、5、NFκB、ER、PPARγ、維生素D受體，和其他蛋白例如細胞周期：RPA2、ASK；DNA修復：FANCD2；細胞結構：GFAP、波形蛋白(vimenten)、NMMHCIIA、IQGAP1；其他：HSP70、CHIP(“多發性內分泌腺瘤蛋白-相互作用蛋白”)。Matkar,TrendsinBiochemicalSciences38:394-402(2013)。用小分子靶向多發性內分泌腺瘤蛋白相互作用(例如，多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL相互作用)是開發新型抗癌劑的有吸引力的策略。參見，例如，Cierpicki和Grembecka，FutureMed.Chem.6:447-462(2014)；He等人，J.Med.Chem.57:1543-1556(2014)；和Borkin等人，CancerCell27:589–602(2015)。在美國專利號9,212,180和9,216,993和美國專利申請公開號2011/0065690；2014/0275070；2016/0045504；和2016/0046647中公開了破壞MLL和多發性內分泌腺瘤蛋白相互作用的小分子。在美國專利申請公開號2009/0298772中公開了破壞MLL和多發性內分泌腺瘤蛋白相互作用的肽。人們一直需要新的藥劑，例如小分子，用于治療癌癥和對多發性內分泌腺瘤蛋白抑制有響應的其他疾病。
技術實現思路
在一個方面，本公開提供了由下式I-VI、VIi、VIII、VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G、VIII-H、IX、IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、X、X-A、X-B、X-C、X-D、X-E、X-F、X-G、X-H、Xi、Xi-A、Xi-B、Xi-C、Xi-D、Xi-E、Xi-F、Xi-G或Xi-H中的任意一種或多種表示的哌啶和相關類似物，以及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，在此統稱為“本公開的化合物”。本公開的化合物是多發性內分泌腺瘤蛋白的抑制劑和/或可用于制備多發性內分泌腺瘤蛋白的抑制劑的合成中間體。本公開的化合物可用于治療其中多發性內分泌腺瘤蛋白的抑制向患者提供治療益處的疾病或病況。在另一方面，本公開提供了通過向有此需要的患者(例如人)施用治療有效量的本公開化合物來治療病況或疾病的方法。該疾病或病況可通過抑制多發性內分泌腺瘤蛋白來治療，例如癌癥，例如白血病、慢性自身免疫性病癥、炎性病況、增生性病癥、敗血癥或病毒感染。還提供了預防受試者中不需要的增殖細胞的增殖(如癌癥)的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的本公開的化合物，所述受試者具有發展以不需要的增殖細胞為特征的病況的風險。在一些實施方案中，本公開的化合物通過誘導這些細胞的凋亡和/或分化而減少不需要的細胞的增殖。在另一個方面，本公開提供了抑制個體中的多發性內分泌腺瘤蛋白的方法，其包括向個體施用有效量的至少一種本公開的化合物。在另一個方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含本公開的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受的載體。在另一個方面，本公開提供了一種組合物，其包含本公開的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受的載體，其用于治療其中多發性內分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病況，例如癌癥。在另一個方面，本公開提供了一種組合物，其包括：(a)本公開的化合物；(b)第二治療活性劑；和(c)任選地賦形劑和/或藥學上可接受的載體。在另一個方面，本公開提供了本公開的化合物，其用于治療所關注的疾病或病況，例如癌癥。在另一個方面，本公開提供了本公開的化合物用于制備用于治療所關注的疾病或病況(例如癌癥)的藥物的用途。在另一個方面，本公開提供了一種試劑盒，其包括本公開的化合物，以及任選地，包含可用于治療所關注的疾病或病況的第二治療劑的經本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.具有式I的化合物：

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2016.05.02 US 62/330,3501.具有式I的化合物：或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中：是稠合的噻吩基或稠合的苯基基團，G選自由以下組成的組：W1不存在或者是-CH2-；Z1選自由-C(R)(-E1-R4a)-、-N(-E1-R4a)-和-C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-組成的組；W2不存在或者是-CH2-；Z2選自由-N(-E3-R4c)-和-C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-組成的組；W3不存在或者是-CH2-；Z3選自由-N(-E5-R4e)-和-C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-組成的組；是單鍵或雙鍵，條件是當為雙鍵時，R6h和R6i不存在；Q1和Q2各自獨立地為CH或N；X-Y選自由以下組成的組：-N(R1a)-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-C(＝O)-N(R1b)-；-CH2N(R1c)-CH2-；-C(＝O)N(R1d)-CH2-；-CH2CH2-N(R1e)-；-CH2N(R1f)-C(＝O)-；和-CH2O-CH2-；或X和Y不形成化學鍵，并且X選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基組成的組；并且Y選自由氰基、羥基和-CH2-R12組成的組；E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9和E10各自獨立地選自由-C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-C[(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(＝O)-和-S(＝O)2-組成的組；或者E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9和E10各自獨立地不存在；R選自由氫和烷基組成的組；R1a選自由氫和烷基組成的組；R1b選自由氫、烷基和芳烷基組成的組；R1c選自由氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳烷基、(雜芳基)烷基、烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基組成的組；R1d選自由氫、烷基和芳烷基組成的組；R1e選自由氫、烷基和(芳氧基)烷基組成的組；R1f選自由氫和烷基組成的組；R2選自由氫、烷基、烯基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基和芳烷基組成的組；R3a和R3b各自獨立地選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基組成的組；R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4k、R4l和R4m各自獨立地選自由氫、烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、芳烷基、(雜環基)烷基和(雜芳基)烷基組成的組；R4h、R4i和R4j各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R5a、R5b、R5c和R5d各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R6i選自由氫、烷基和鹵素組成的組；R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R7g選自由氫、烷基和鹵素組成的組；R8a、R8b、R8c和R8d各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R8e選自由氫、烷基和鹵素組成的組；R9a和R9b各自獨立地選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基組成的組；R10a和R10b各自獨立地選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基組成的組；R11a和R11b各自獨立地選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基組成的組；R12選自由羥基、氨基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基和-NHC(＝O)-R16組成的組；m是2、3、4或5；n是1、2、3、4或5；R13選自由氫和烷基組成的組；R14a和R14b各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R14c和R14d各自獨立地選自由氫和烷基組成的組；R15選自由氫和烷基組成的組；并且R16選自由烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的環烷基組成的組。2.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式II：3.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式III：4.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G是G-1。5.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G是G-2。6.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G是G-3。7.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G是G-4。8.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G是G-5。9.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G是G-6。10.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G是G-7。11.權利要求4所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中W1不存在。12.權利要求5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中W2不存在。13.權利要求6所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中W3不存在。14.權利要求4或11所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中是單鍵并且R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h和R6i各自獨立地選自由氫和C1-3烷基組成的組。15.權利要求14所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h和R6i各自是氫。16.權利要求5或12所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f和R7g各自獨立地選自由氫和C1-3烷基組成的組。17.權利要求16所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f和R7g各自是氫。18.權利要求6或13所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自獨立地選自由氫和C1-3烷基組成的組。19.權利要求18所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自是氫。20.權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中G選自由以下組成的組：條件是Q1是N并且Q2選自由CH和N組成的組。21.權利要求1-3或20中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自獨立地選自由-C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(＝O)-和-S(＝O)2-組成的組。22.權利要求21所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-C(＝O)-。23.權利要求21所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-C(＝O)N(R13)-。24.權利要求21所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-[C(R14a)(R14b)]mO-。25.權利要求21所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-。26.權利要求21所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-[C(R14c)(R14d)]n-。27.權利要求26所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n是1，并且R14c和R14d各自是氫。28.權利要求21所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-CH2(＝O)-。29.權利要求21所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-S(＝O)2-。30.權利要求1-3和20中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自不存在。31.權利要求1-3和20-30中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自獨立地選自由烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基、芳烷基和(雜芳基)烷基組成的組。32.權利要求31所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是烷基。33.權利要求31所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任選取代的環烷基。34.權利要求31所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任選取代的芳基。35.權利要求31所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任選取代的雜環基。36.權利要求31所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任選取代的雜芳基。37.權利要求31所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是芳烷基。38.權利要求31所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是(雜芳基)烷基。39.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式IV：40.權利要求39所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1是-[C(R14a)(R14b)]mO-并且R4a選自由任選取代的芳基和任選取代的雜芳基組成的組。41.權利要求40所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式V：其中：R16a選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、環烷基磺酰基、(環烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、雜環磺酰基、磺酰氨基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、甲酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、羧基和羧烷基組成的組；并且R16b選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基組成的組。42.權利要求39所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中E1是-C(R14c)(R14d)n-并且R4a是取代的C4-6雜環基。43.權利要求42所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n是1，并且R14c和R14d是氫。44.權利要求43所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式VIi：其中：R17a選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、環烷基磺酰基、(環烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、雜環磺酰基、磺酰氨基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、甲酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、羧基和羧烷基組成的組；并且R17b和R17c獨立地選自由氫、烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基組成的組。45.權利要求44所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中：R17a選自由烷基磺酰基、環烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基磺酰基組成的組；并且R17b和R17c是氫。46.權利要求1-45中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R2選自由烷基、烯基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、任選取代的雜芳基和芳烷基組成的組。47.權利要求46所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R2是未取代的環烷基。48.權利要求46所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R2是取代的環烷基。49.權利要求48所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R2是具有式VII的被取代的環烷基：其中：R18選自由鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(雜環)烷基、-OC(＝O)-氨基、-N(R19a)C(＝O)-R19b和-N(R20a)SO2-R20b組成的組；R19a選自由氫和烷基組成的組；R19b選自由氨基、烷氧基、烷基和任選取代的芳基組成的組；R20a選自由氫和烷基組成的組；并且R20b選自由氨基、烷基和任選取代的芳基組成的組。50.權利要求49所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R18選自由烷基羰氧基、環烷基羰氧基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基和(雜環)烷基組成的組。51.權利要求50所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R18選自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b組成的組。52.權利要求46所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R2選自由以下組成的組：其中“*”表示與分子其余部分連接的點。53.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式VIII：54.權利要求53所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有下式中的任意一種或多種：55.權利要求1-54中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y選自由-N(R1a)-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-C(＝O)-N(R1b)-；-CH2N(R1c)-CH2-；-C(＝O)N(R1d)-CH2-；-CH2CH2-N(R1e)-；-CH2N(R1f)-C(＝O)-；和-CH2O-CH2-組成的組。56.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-N(R1a)-C(＝O)-。57.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-C(＝O)-O-。58.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-C(＝O)-N(R1b)-。59.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-。60.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-C(＝O)N(R1d)-CH2-。61.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-CH2CH2-N(R1e)-。62.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-CH2N(R1f)-C(＝O)-。63.權利要求55所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X-Y是-CH2O-CH2-。64.權利要求1-54中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中X和Y不形成化學鍵，并且X是氫。65.權利要求64所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Y選自由氰基和-CH2-R12組成的組。66.權利要求65所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Y是氰基。67.權利要求65所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Y是-CH2-R12。68.權利要求53所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式IX：其中：X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-，或者X和Y不形成化學鍵，并且X是氫；并且Y選自由-CN和-CH2-R12組成的組；R1c是C1-3烷基；R12選自由氨基和雜芳基組成的組；R17a選自由氯、氰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、環烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基磺酰基組成的組；R18選自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b組成的組；并且R19b選自由氨基、烷氧基、烷基和任選取代的芳基組成的組。69.權利要求68所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有下式中的任意一種或多種：70.權利要求68或69所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中：X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-；并且R1c選自由氫和C1-6烷基組成的組。71.權利要求68所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有式Xi：其中：Y選自由氰基和-CH2-R12組成的組；R12選自由氨基和雜芳基組成的組；R17a選自由氯、氰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、環烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基磺酰基組成的組；R17b和R17c獨立地選自由氫和鹵素組成的組；R18選自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b組成的組；R19b選自由氨基、烷氧基、烷基和任選取代的芳基組成的組；并且R24選自由氫和氟組成的組。72.權利要求71所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其具有下式中的任意一種或多種：73.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其選自表1的化合物中的一種或多種。74.權利要求73所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其選自表2或表5的化合物中的一種或多種。75.一種藥物組合物，其包含權利要求1-74中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。76.一種治療患者的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的權利要求1-74中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中所述患者患有癌癥、慢性自身免疫性病癥、炎性病況、增生性病癥、敗血癥或病毒感染。77.權利要求76所述的方法，其中所述患者患有癌癥。78.權利要求77所述的方法，其中所述癌癥選自由腎上腺癌、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端雀斑樣痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒細胞白血病、急性紅白血病、急性淋巴性白血病、急性巨核細胞白血病、急性單核細胞白血病、急性早幼粒細胞白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、腺鱗癌、脂肪組織腫瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王紹夢，安吉洛·阿圭勒，張柯，徐士林，徐天風，登齊爾·伯納德，黃麗月，
申請(專利權)人：密執安大學評議會，
類型：發明
國別省市：美國,US