一類特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種式Ⅰ所示新的特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑及其制備方法和應用，通過抑制特異性去SUMO化蛋白酶1(SENP1)的活性，起到提高腫瘤細胞對照射的敏感性，有望成為新的腫瘤放療增敏藥物。

A specific inhibitor of desumonized protease 1 and its preparation and Application

【技術實現步驟摘要】
一類特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑及其制備方法和應用
本專利技術涉及一種新的小分子特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑，所述化合物的制備方法，所述化合物作為特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用。
技術介紹
下面關于與本專利技術相關的背景介紹用于幫助對本專利技術的理解，但不應被認為是本專利技術的已有技術。所有引用的出版物都被全文參考。蛋白質的小泛素相關修飾因子(SUMO)化修飾是一種重要的動態可逆的翻譯后修飾類型，其修飾的底物蛋白參與了調節轉錄因子活性、細胞周期調控、DNA損傷應答以及核質轉運等諸多過程。特異性去SUMO化蛋白酶(SENPs)是細胞內催化相應底物去SUMO化修飾的關鍵蛋白酶，由于SUMO化與去SUMO化修飾廣泛存在于多種腫瘤相關信號通路中，使得SENPs異常表達能夠在不同層面顯著影響腫瘤的發生和發展。不同的SENP在腫瘤發展中的作用有差異。作為研究最多的SENP家族成員，SENP1相關調控對生命發育的基本過程是至關重要的，研究表明SENP1基因敲除小鼠在胚胎期即死亡(J.Exp.Med.,2010,207:1183-1195.)。一般認為高水平的SENP1促進腫瘤發展(上海交通大學學報(醫學版),2018,38:348-352.)，多項研究表明SENP1的去SUMO化修飾在影響腫瘤相關基因轉錄活性、加劇腫瘤細胞乏氧誘導事件和誘導腫瘤耐藥性等活動中起重要作用。放療的本質是通過電離輻射對腫瘤細胞的DNA造成致死性損傷來抑制其增殖，達到抑制腫瘤生長的目的。然而腫瘤細胞中存在的DNA損傷應答機制能夠不同程度地對照射造成的損傷進行修復，并形成放射抵抗性。該通路中存在著多種SUMO化修飾的底物蛋白，這些蛋白的SUMO化與去SUMO化修飾以不同的方式調控著細胞DNA損傷信號的識別和修復蛋白的招募(2017,CellRep.,21:546-558；EMBOJ.,2016,35:1312-1329；Nature,2009,462:935-939；Nature,2009,462:886-890.)。SENP1作為一種主要的催化去SUMO化反應的酶，其表達量的高低能夠對DNA損傷應答和放射抵抗產生顯著影響。有研究表明通過小干擾RNA(SiRNA)沉默SENP1的表達后，顯著改善了肺癌細胞A549和H460細胞對電離輻射抵抗性，并誘導了細胞周期阻滯、γ-H2AX表達增加和細胞凋亡(Exp.Ther.Med.,2013,6:1054-1058)；已經被報道的ATR-SENP1-JAK2-STAT3介導的順鉑耐藥機制同樣表明了SENP1參與了DNA損傷應答通路的激活。此外，乏氧是形成腫瘤放療抵抗性的一個重要因素，已經有明確的證據表明HIF-1α通改變細胞能量代謝、促進血管生成、延長G1期阻滯和抗凋亡等途徑增強腫瘤細胞放療抵抗性(中國癌癥防治雜志,2011,3:169-171.)，而乏氧腫瘤細胞中HIF-1α的核內降解直接受SENP1的去SUMO化調節。我們的前期研究結果表明，SKOV3細胞受到照射后，其SENP1蛋白的表達呈現升高趨勢，而且這種趨勢具有照射劑量依賴性和時間依賴性。盡管SENP1在DNA損傷應答通路中的作用并沒有得到很清楚的闡釋，但上述證據表明SENP1在DNA損傷應答通路和乏氧引起的腫瘤放療抵抗性形成中具有重要作用，提示著抑制SENP1活性有可能會對照射后細胞的DNA損傷修復通路產生影響，實現放射增敏效果。
技術實現思路
本專利技術旨在針對現有技術的缺陷，提供一種新的特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑化合物的制備方法和應用，以解決現有技術中缺乏一種類似化合物的技術問題；本專利技術要解決的另一技術問題是專利技術背景中所述化合物的使用范圍較為局限；本專利技術要解決的再一技術問題是現有的化合物不能有效抑制特異性去SUMO化蛋白酶1活性；本專利技術要解決的又一技術問題是提供所述化合物作為特異性去SUMO化蛋白酶1特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用。為實現以上技術目的，本專利技術采用以下技術方案：一種由式I表示的化合物：其中：b)R1獨立地選取C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(芳基)、-CO(雜芳基)、-CO(C3-C6環烷基)、-CO(C3-C6雜環烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、雜芳基和C1-C10烷基-雜芳基的酯或酰胺；c)R2獨立地選取氫原子、C1-C10烷基酰基、芳基酰基和雜芳基酰基；d)作為優選，R1獨立地選取如下化學結構：作為優選，R2獨立地選取：氫原子、乙酰基；作為優選，所述的化合物或其在藥學上可用的鹽，選自：本專利技術提供了一種藥物組合物，包含上述化合物或其藥學上可用的鹽，以及藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體，可包括稀釋劑。同時，本專利技術提供了上述化合物或其藥學上可用的鹽、上述藥物組合物在制備特異性去SUMO化蛋白酶1抑制劑藥物的應用。作為優選，上述化合物或其藥學上可用的鹽、上述藥物組合物是針對腫瘤放射增敏的藥物。同時，本專利技術提供了上述化合物的制備方法，包括以下兩種方法。方法一包括如下步驟：1)取化合物A，在極性非質子溶劑中與溴乙酸甲酯和堿反應，得化合物B；2)將化合物B在甲醇溶劑中與相應的胺反應，得到化合物C；3)取化合物A，在極性非質子溶劑中與1,2-二溴乙烷和堿反應，得化合物D；4)將化合物D在極性非質子溶劑中與相應的胺和堿反應，得化合物E；5)取化合物A，在吡啶中與乙酸酐反應，得化合物F；6)將化合物F在非極性溶劑中與草酰氯反應，隨后與相應的胺鹽和有機堿反應,可得化合物G1、化合物G2、化合物G3；7)將化合物G1、化合物G2、化合物G3三者任一種，在四氫呋喃/甲醇混合溶液中與氫氧化鈉溶液反應得到化合物I；其中，化合物結構如下：方法二包括以下步驟：1)取化合物A，在極性非質子溶劑中與溴乙酸甲酯和堿反應，得化合物B；2)化合物B在甲醇溶劑中與相應的胺反應，得到化合物C；3)化合物A，在極性非質子溶劑中與1,2-二溴乙烷和堿反應，得化合物D；4)化合物D在極性非質子溶劑中與相應的胺和堿反應，得化合物E；5)化合物A，在吡啶中與乙酸酐反應，得化合物F；6)化合物F在非極性溶劑中與草酰氯反應，隨后與相應的胺鹽和有機堿反應，得化合物G1；7)將步驟6)所得化合物G1在甲醇中相應的胺反應，得到化合物H；8)將化合物H在四氫呋喃/甲醇混合溶液中與氫氧化鈉溶液反應得到化合物I；作為優選，方法一和方法二中的步驟1)、步驟3)和步驟4)所述反應的極性非質子溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮；更優的，所述溶劑為本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種式Ⅰ結構化合物及其藥學上可用的鹽：/n

【技術特征摘要】
1.一種式Ⅰ結構化合物及其藥學上可用的鹽：





2.權利要求1所述的化合物及其藥學上可用的鹽，其中：
a)R1獨立地選取C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(芳基)、-CO(雜芳基)、-CO(C3-C6環烷基)、-CO(C3-C6雜環烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、雜芳基和C1-C10烷基-雜芳基的酯或酰胺；
b)R2獨立地選取氫原子、C1-C10烷基酰基、芳基酰基、雜芳基酰基。


3.根據權利要求2所述的化合物及其藥學上可用的鹽，其特征在于R1獨立地選自如下化學結構：





4.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可用的鹽，其特征在于R2獨立地選自：氫原子、乙酰基。


5.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可用的鹽，選自：





6.權利要求1-5任一項所述所述的化合物或其藥學上可用的鹽，其制備方法包括以下步驟：
1)取化合物A，在極性非質子溶劑中與溴乙酸甲酯和堿反應，得化合物B；
2)將化合物B在甲醇溶劑中與相應的胺反應，得到化合物C；
3)取化合物A，在極性非質子溶劑中與1,2-二溴乙烷和堿反應，得化合物D；
4)將化合物D在極性非質子溶劑中與相應的胺和堿反應，得化合物E；
5)取化合物A，在吡啶中與乙酸酐反應，得化合物F；
6)將...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李祎亮，魏會強，勾文峰，段玉清，寧洪鑫，畢常芬，侯文彬，
申請(專利權)人：中國醫學科學院放射醫學研究所，
類型：發明
國別省市：天津;12