馬來酸阿伐曲泊帕片劑及其制備方法技術

本發明專利技術涉及醫藥制劑技術領域，具體涉及一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑及其制備方法。所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑，包括藥物片芯和包衣層，以重量份計，藥物片芯由以下組分組成：馬來酸阿伐曲泊帕1份，填充劑5～9份，崩解劑0.2～0.6份，助流劑0.02～0.25份，潤滑劑0.02～0.25份；其中填充劑、崩解劑、潤滑劑均采用內加和外加兩種方式。本發明專利技術的馬來酸阿伐曲泊帕片劑為速釋薄膜衣片，解決了馬來酸阿伐曲泊帕體外溶出差的問題，并提高了其體內的生物利用度，其體外溶出曲線在pH1.0～6.8的介質中的檢測結果與參比制劑相似；本發明專利技術還提供其制備方法。

【技術實現步驟摘要】
馬來酸阿伐曲泊帕片劑及其制備方法
本專利技術涉及醫藥制劑
，具體涉及一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑及其制備方法。
技術介紹
馬來酸阿伐曲泊帕片是AkaRxInc開發研制的主要用于擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝病相關血小板減少癥的成年患者的藥物。2018年5月21日獲美國FDA批準上市，2019年6月20日獲得歐盟批準上市，2020年4月14日在中國上市，商品名為“蘇可欣”。馬來酸阿伐曲泊帕分子式為C29H34Cl2N6O3S2·C4H4O4，結構式如下所示：馬來酸阿伐曲泊帕是一種口服、小分子血小板生成素(TPO)受體(c-Mpl)激動劑，可模擬TPO的生物學效應，刺激血小板生成，提高血小板計數，屬于臨床急需藥物。馬來酸阿伐曲泊帕屬BCS四類，是一種低溶低滲的晶體藥物，溶解度小，生物利用度低，在pH1-9范圍內幾乎不溶，因此溶出是制劑體內吸收的限速步驟。然而目前尚未有專利和文獻公開與馬來酸阿伐曲泊帕片劑相關的處方和工藝。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑，該片劑為速釋薄膜衣片，解決了馬來酸阿伐曲泊帕體外溶出差的問題，并提高了其體內的生物利用度，其體外溶出曲線在pH1.0～6.8的介質中的檢測結果與參比制劑相似；本專利技術還提供其制備方法。本專利技術所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑，包括藥物片芯和包衣層，以重量份計，藥物片芯由以下組分組成：其中馬來酸阿伐曲泊帕的重量以所含阿伐曲泊帕的重量計；填充劑、崩解劑、潤滑劑均采用內加和外加兩種方式。馬來酸阿伐曲泊帕的晶型為C型。填充劑為一水乳糖、微晶纖維素中的一種或兩種；優選一水乳糖和微晶纖維素共用。內加填充劑和外加填充劑的質量比為24:1-4:1。崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉中的一種或多種；優選交聯聚維酮。內加崩解劑和外加崩解劑的質量比為3:1-1:1。助流劑為膠態二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一種或多種；優選膠態二氧化硅。潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、富馬酸硬脂酸鈉、聚乙二醇中的一種或多種；優選硬脂酸鎂。內加潤滑劑和外加潤滑劑的質量比為3:1-1:1。包衣層質量為藥物片芯質量的3～8％。包衣層原料為歐巴代薄膜包衣預混劑(胃溶型，黃色)，包衣溶劑為水或乙醇或水和乙醇的混合物。優選的，以重量份計，所述馬來酸阿伐曲泊帕片劑的藥物片芯由以下組分組成：本專利技術所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑的制備方法，采用干法制粒工藝，包括以下步驟：(1)將馬來酸阿伐曲泊帕、內加填充劑、助流劑和內加崩解劑混合均勻后，通過16目篩粉碎；(2)將步驟(1)得到的物理混合物和內加潤滑劑混合均勻，進行干法制粒；(3)將步驟(2)所得顆粒過24目篩網整粒，加入外加填充劑、外加崩解劑及外加潤滑劑混合均勻；(4)將步驟(3)所得物料加入壓片機中壓片，用包衣液包衣至增重3～8％，即得馬來酸阿伐曲泊帕片劑。本專利技術在研究過程中發現，在填充劑、崩解劑、潤滑劑同時選擇內加和外加相結合的加入方式，且按照一定的內加和外加比例進行加入，才能使所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑的質量與療效與參比制劑一致。其中，填充劑內加主要用途是增加片劑的重量和體積，外加一定量的填充劑可在一定程度上增加片劑的崩解速率，同時調整總混物料的顆粒和細粉比例，使壓片工藝順利進行。當填充劑全部內加時，馬來酸阿伐曲泊帕片劑溶出較參比制劑慢，且影響壓片工藝，壓片中會出現麻面，脆碎度不符合藥典標準等問題。崩解劑外加可以把片劑崩散成顆粒或者小塊，內加進一步促使片劑在胃腸液中崩解成更小的粒子，從而使溶出釋放更完全，通過控制內外加的比例從而控制溶出的快慢。當崩解劑全部內加時，馬來酸阿伐曲泊帕片劑崩解和溶出與參比制劑不一致，質量和療效無法與參比制劑一致。潤滑劑內加可保證干法制粒時物料能夠正常流動，潤滑劑外加的作用是壓片時可順利加料和出片，減少粘沖及降低顆粒與顆粒、藥片與模孔壁之間的摩擦力，并使片劑表面光滑美觀。與現有技術相比，本專利技術具有以下有益效果：(1)本專利技術制備的馬來酸阿伐曲泊帕片劑，療效確定、質量穩定，藥物療效和性能指標與參比藥物相似，但價格相較于參比制劑低很多，很大程度的減輕了患者的經濟壓力；(2)本專利技術制備的馬來酸阿伐曲泊帕片劑工藝耐受性好，穩定性高，潤滑劑采用內加和外加兩種方式相結合，既保證了原料的混合均勻度，又避免了物料制備過程中過度潤滑，粘性降低導致的干法制粒或壓片不易成片的現象；(3)本專利技術制備的馬來酸阿伐曲泊帕片劑其溶出批內均一性較好，在兩種溶出介質中的溶出曲線與參比制劑一致。附圖說明圖1為本專利技術實施例1-5和對比例1-2制得的馬來酸阿伐曲泊帕片劑及參比制劑在pH1.0的鹽酸溶液中的溶出曲線對比圖；圖2為本專利技術實施例1-5和對比例1-2制得的馬來酸阿伐曲泊帕片劑及參比制劑在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線對比圖。具體實施方式下面結合實施例對本專利技術做進一步說明。實施例1一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑，片劑規格為20mg，由以下組分組成：純化水適量。制備方法：(1)將20g馬來酸阿伐曲泊帕、95g一水乳糖、0.4g膠態二氧化硅和3g交聯聚維酮混合均勻，通過16目篩粉碎；(2)將步驟(1)得到的物理混合物和0.5g硬脂酸鎂混合均勻，進行干法制粒；(3)將步驟(2)所得顆粒過24目篩網整粒，加入5g微晶纖維素、3g交聯聚維酮、0.5g硬脂酸鎂混合均勻；(4)將步驟(3)所得物料加入壓片機中壓片，用包衣液包衣至增重3％，即得馬來酸阿伐曲泊帕片劑。實施例2一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑，片劑規格為20mg，由以下組分組成：純化水適量。制備方法：(1)將20g馬來酸阿伐曲泊帕、110g一水乳糖、5g膠態二氧化硅和2g交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，通過16目篩粉碎；(2)將步驟(1)得到的物理混合物和0.2g硬脂酸鎂混合均勻，進行干法制粒；(3)將步驟(2)所得顆粒過24目篩網整粒，加入16g微晶纖維素、2g交聯羧甲基纖維素鈉、0.2g硬脂酸鎂混合均勻；(4)將步驟(3)所得物料加入壓片機中壓片，用包衣液包衣至增重5％，即得馬來酸阿伐曲泊帕片劑。實施例3一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑，片劑規格為20mg，由以下組分組成：純化水適量。制備方法：(1)將20g馬來酸阿伐曲泊帕、110g一水乳糖、1.45g二氧化硅和9g交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，通過16目篩粉碎；(2)將步驟(1)得到的物理混合物和2.5g富馬酸硬脂酸鈉混合均勻，進行干法制粒；(3)將步驟(2)所得顆粒過24目篩網整粒，加入16g微晶纖維素、3g交聯羧甲基纖維素鈉、2.5g本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑，其特征在于：包括藥物片芯和包衣層，以重量份計，藥物片芯由以下組分組成：/n

【技術特征摘要】
1.一種馬來酸阿伐曲泊帕片劑，其特征在于：包括藥物片芯和包衣層，以重量份計，藥物片芯由以下組分組成：



其中馬來酸阿伐曲泊帕的重量以所含阿伐曲泊帕的重量計；
填充劑、崩解劑、潤滑劑均采用內加和外加兩種方式。


2.根據權利要求1所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑，其特征在于：馬來酸阿伐曲泊帕的晶型為C型。


3.根據權利要求1所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑，其特征在于：填充劑為一水乳糖、微晶纖維素中的一種或兩種；內加填充劑和外加填充劑的質量比為24:1-4:1。


4.根據權利要求1所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑，其特征在于：崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉中的一種或多種；內加崩解劑和外加崩解劑的質量比為3:1-1:1。


5.根據權利要求1所述的馬來酸阿伐曲泊帕片劑，其特征在于：助流劑為膠態二氧化硅、二氧化硅、滑石...

【專利技術屬性】
技術研發人員：苗得足，胡清文，李榮麗，宋洋，呂帥，王向華，
申請(專利權)人：瑞陽制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37