一種雷貝拉唑鈉腸溶片及其制備方法技術

本發明專利技術提供一種雷貝拉唑鈉腸溶片及其制備方法。所述雷貝拉唑鈉腸溶片由內至外為：片芯、堿性保護層、腸溶層。本發明專利技術的雷貝拉唑鈉腸溶片在0.1N鹽酸和pH4.5介質中的耐酸力合格，在pH5.5介質中的耐酸時間與參比制劑一致，且在不同溶出介質下的溶出曲線與參比制劑相似。本發明專利技術克服了主藥不穩定，易氧化分解的情況，所制得的腸溶片質量穩定、可靠，保障了用藥的安全有效。安全有效。

【技術實現步驟摘要】
一種雷貝拉唑鈉腸溶片及其制備方法


[0001]本專利技術屬于藥物制劑
，涉及一種雷貝拉唑鈉腸溶片及其制備方法。

技術介紹

[0002]質子泵抑制劑屬于苯并咪唑類化合物，該類化合物共同點為一個甲磺?；噙B一個苯并咪唑環和一個吡啶環。作為前體藥物，其本身不具有藥理活性，進入體內后在胃部壁細胞分泌小管的強酸性環境下，呈弱堿性的質子泵抑制劑質子化，轉化為次磺酰胺類化合物，后者可與分泌小管外膜上處于泌酸狀態的質子泵的半胱氨酸殘基中的巰基(
?
SH)形成共價結合的二硫鍵，使之失活，從而達到抑酸的作用。
[0003]質子泵抑制劑在體內的代謝過程主要通過肝臟細胞色素P450酶系中的同功酶CYP2C19和CYP3A4。CYP2C19基因表達存在多態性，即快代謝型和慢代謝型。因CYP2C19基因的多態性，導致不同個體體內質子泵抑制劑的血藥濃度出現差異，從而造成患者抑酸療效上的區別。
[0004]目前國內上市的質子泵抑制劑包括第一代的質子泵抑制劑：蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑和第二代的質子泵抑制劑：埃索美拉唑、雷貝拉唑和艾普拉唑。
[0005]相較于其他質子泵抑制劑，雷貝拉唑的主要代謝途徑是在肝臟通過非酶途徑代謝為雷貝拉唑硫醚和堿基，只有極少部分通過CYP2C19代謝為去甲基雷貝拉唑，因此該藥受CYP2C19基因多態性的影響較小。另外雷貝拉唑與酶的結合位點最多，其活化時間最短，起效最快，作用最持久，在臨床上已得到廣泛使用。
[0006]雷貝拉唑鈉(pantoprazole sodium)化學名為2
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[[[4
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(3
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甲氧基丙氧基)
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吡啶基]甲基]亞磺酰基]?
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苯并咪唑鈉，分子量為381.42，分子式為C
18
H
20
N3NaO3S，結構式如下：
[0007][0008]目前已公開的專利文獻中，涉及雷貝拉唑及其藥學可接受的鹽為活性成份制備腸溶制劑的文獻如下：
[0009]申請號為CN201310745762.X(申請人：四川迪康科技藥業股份有限公司)的專利文獻，公開了雷貝拉唑鈉腸溶制劑及其制備方法。該專利技術腸溶制劑以雷貝拉唑鈉為主藥，按常規工藝方法制成顆粒后、壓片，然后采用三層包衣制備而成，三層包衣層由內至外分別為：堿性保護層，隔離層，腸溶層；其中：堿性保護層包括成膜劑、潤滑劑、遮光劑、堿性穩定劑、溶劑，包衣液的pH值為8.0～13.0；隔離層包括成膜劑、潤滑劑、增塑劑、遮光劑、溶劑，包衣液的pH值為7.0～8.0；腸溶層包括成膜劑、增塑劑、潤滑劑、遮光劑、穩定劑、溶劑，包衣液的pH值為5.0～6.0。該文獻所述隔離層成膜劑優選羥丙甲纖維素，腸溶層所述成膜劑優選聚丙烯酸樹脂。該文獻的雷貝拉唑鈉腸溶制劑通過三層包衣制備而成，工序繁雜且對每層包
衣液的pH值均有嚴格要求，不利于產品的商業化生產。
[0010]申請號為CN201510349650.1(申請人：珠海潤都制藥股份有限公司)的專利文獻公開了一種質子泵抑制劑腸溶片，從內到外由含藥片芯、隔離層和腸溶層構成，含藥片芯由藥物活性成分、填充劑、崩解劑、穩定劑、粘合劑、表面活性劑和潤滑劑組成，隔離層由成膜劑、致孔劑和疏水材料組成，腸溶層由腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和遮光劑組成。在隔離層中，成膜劑選用乙基纖維素，致孔劑選用交聯聚維酮，疏水材料選用硬脂酸鎂。質子泵抑制劑含藥片芯：成膜劑：致孔劑：疏水材料的質量比為1300～2600：18.6～33.5：18.6～67.1：1.8～4。其中，隔離層的增重為含藥片芯重量的3％～7％。該文獻隔離層的成膜劑乙基纖維素為水不溶性物料，作為成膜劑包覆在含藥片芯表面，即使加入致孔劑交聯聚維酮，但因隔離層增重較大(3％～7％)，所以不僅會嚴重阻礙水分向片芯滲入，影響片芯的崩解和延緩藥物的釋放，同時也增加了生產成本。
[0011]申請號為CN201510325184.3(申請人：山東羅欣藥業集團股份有限公司)的專利文獻公開了一種雷貝拉唑鈉素片，以重量份計，由以下成分組成：20份～40份的雷貝拉唑鈉、260份～300份的乳糖、50份～80份的硅酸鎂鋁、35份～45份的氧化鎂、1份～5份的微晶纖維素。該文獻只涉及片芯成分，未提到隔離層和腸溶層的成分。
[0012]申請號為CN201310191057.X(申請人：海南海力制藥有限公司)的專利文獻涉及一種雷貝拉唑鈉腸溶微丸，其由內至外由含藥丸芯、隔離層和腸溶層組成，其中，基于所述腸溶微丸的總重量，所述含藥丸芯的含量為50～70重量％，所述隔離層的含量為10～20重量％，所述腸溶層的含量為20～40重量％，其中，所述含藥丸芯包含雷貝拉唑鈉、填充劑、粘合劑、崩解劑和堿化劑，并且基于含藥丸芯的總重量，所述含藥丸芯中的雷貝拉唑鈉的用量為7～9重量％、所述填充劑的用量為60～75重量％、所述粘合劑的用量為5～10重量％、所述崩解劑的用量為4～8重量％、所述堿化劑的用量為5～12重量％。該文獻采用離心拋丸技術制備含藥丸芯，后續對含藥丸芯包隔離層和腸溶層。其中隔離層阻滯劑選自乙基纖維素和甲基纖維素中的一種或兩種，腸溶層腸溶高分子材料選自羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。
[0013]申請號為CN201910945019.6(申請人：雙鶴藥業(海南)有限責任公司)的專利文獻公開了一種雷貝拉唑鈉素片，包括以下重量份的組分：雷貝拉唑鈉5
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15份、甘露醇40
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80份、甜菜堿1
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2.5份、輕質氧化鎂5
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12份、低取代羥丙纖維素15
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40份、普魯蘭多糖0.5
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1份、氫氧化鈣4
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5.5份、滑石粉10
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20份和硬脂富馬酸鈉0.5
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3份，包含上述雷貝拉唑鈉素片的雷貝拉唑鈉腸溶片及其制備方法，包括S1雷貝拉唑鈉素片的制備、S2保護層包衣、S3隔離層包衣和S4腸溶層包衣。該文獻只涉及片芯成分，未提到隔離層和腸溶層的成分。
[0014]申請號為CN201710479533.6(申請人：江蘇豪森藥業集團有限公司)的專利文獻公開了雷貝拉唑鈉腸溶片及其制備方法。該文獻提供的雷貝拉唑鈉腸溶片包含片芯、隔離層和腸衣層，其中，片芯包含雷貝拉唑鈉、氫氧化鋁、聚乙烯吡咯烷酮、稀釋劑和潤滑劑。該文獻只涉及片芯成分，未提到隔離層和腸溶層的成分。
[0015]如上所述，目前公開的專利文獻涉及的雷貝拉唑鈉腸溶片技術，主要包括以下三方面：
[0016]1)通過優化雷貝拉唑鈉素片的組成來提高藥物穩定性和改善產品溶出度，以期解決因雷貝拉唑鈉腸溶片的片芯溶出度較差導致的雷貝拉唑鈉的生物利用率較低的技術問題。
[0017]2)通過對隔離層包衣材料的配方和制備工藝深入系統地研究，闡明隔離層的處方、工藝和增重與藥物在pH1.2、pH6.0、pH6.本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種雷貝拉唑鈉腸溶片，其由內至外為：片芯、堿性保護層、腸溶層；所述片芯包含雷貝拉唑鈉、填充劑、穩定劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑；以片芯總重量計，填充劑重量為片芯的25～40％，穩定劑重量為片芯的35～45％，崩解劑重量為片芯的5～9％，粘合劑重量為片芯的2～4％，潤滑劑重量為片芯的0.5～2.0％；所述堿性保護層包含成膜劑和堿性穩定劑；以片芯總重量計，成膜劑重量為片芯的0.5～1.5％，堿性穩定劑重量為片芯的0.5～1.5％；所述腸溶層包含成膜劑、抗粘劑1、抗粘劑2和遮光劑；以成膜劑重量計，抗粘劑1重量為成膜劑的3～7％，抗粘劑2重量為成膜劑的3～7％，遮光劑重量為成膜劑的3～7％。2.根據權利要求1所述的雷貝拉唑鈉腸溶片，其特征在于，所述片芯中：所述填充劑為甘露醇，所述穩定劑為重質氧化鎂，所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素，所述粘合劑為羥丙基纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述堿性保護層中：所述成膜劑為乙基纖維素，所述堿性穩定劑為輕質氧化鎂；所述腸溶層中：所述成膜劑為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯，型號為HP
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55，所述抗粘劑1為單雙硬脂酸甘油酯，所述抗粘劑2為滑石粉，所述遮光劑為二氧化鈦。3.根據權利要求2所述的雷貝拉唑鈉腸溶片，其特征在于，以片芯總重量計，甘露醇重量為片芯的30～38％，重質氧化鎂重量為片芯的38～42％，低取代羥丙纖維素重量為片芯的6～7％，羥丙基纖維素重量為片芯的3～3.8％，硬脂酸鎂重量為片芯的0.8～1.5％；以片芯總重量計，乙基纖維素重量為片芯的0.75～1.25％，輕質氧化鎂重量為片芯的0.75～1.25％；以鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55重量計，單雙硬脂酸甘油酯重量為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55的4～6％，滑石粉重量為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55的4～6％，二氧化鈦重量為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55的4～6％。4.根據權利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶片，其特征在于，以片芯總重量計，甘露醇重量為片芯的34％，重質氧化鎂重量為片芯的41％，低取代羥丙纖維素重量為片芯的6.5％，羥丙基纖維素重量為片芯的3.4％，硬脂酸鎂重量為片芯的1.0％；以片芯總重量計，乙基纖維素重量為片芯的1.0％，輕質氧化鎂重量為片芯的1.0％；以鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55重量計，單雙硬脂酸甘油酯重量為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55的5％，滑石粉重量為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55的5％，二氧化鈦重量為鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯HP
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55的5％。5.根據權利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶片，其特征在于，每片由下列成分及重量組成：片芯
堿性保護層輕質氧化鎂

【專利技術屬性】
技術研發人員：諸弘剛，鄒小超，徐國杰，譚海松，
申請(專利權)人：海南華益泰康藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：