一種鈀催化共軛二烯氫胺化的方法技術

本發明專利技術涉及苯并吡唑及其衍生物N2位引入烯丙基的方法。具體為，以簡單苯并吡唑和共軛二烯為起始原料，在鈀催化劑/配體/添加劑促進條件下，可以在苯并吡唑N2位引入烯丙基。本發明專利技術有以下優點，原料簡單易得，合成簡單，環境友好，條件溫和、原子經濟性高，該類化合物是一類重要的雜環化合物及合成中間體，具有廣泛的藥理活性，如抗炎、抗腫瘤、抗菌及多種生物酶抑制劑等，是藥物分子中常見的優勢骨架。是藥物分子中常見的優勢骨架。

【技術實現步驟摘要】
一種鈀催化共軛二烯氫胺化的方法


[0001]本專利技術涉及一種在苯并吡唑N2位引入烯丙基的方法。具體為，以苯并吡唑和共軛二烯為原料，在鈀催化劑/配體/添加劑促進下，可以在苯并吡唑N2位高選擇性引入烯丙基。本專利技術有以下優點，原料易得，共軛二烯和苯并吡唑都可直接商業獲得，價格便宜，直接一步就可高選擇性引入烯丙基；簡單的苯并吡唑即可參與反應，并且可以對含有苯并吡唑結構的藥物進行修飾。

技術介紹

[0002]近年來，隨著對苯并吡唑類化合物研究的深入，科學家們發現2H苯并吡唑類化合物特別是在抗癌抗腫瘤等方面表現出了非常優異的活性。例如，美國公司TESARO研發，用于治療卵巢癌Niraparib(Tosylate PARP inhibition)、英國制藥公司葛蘭素史克(GSK)首次研發，用于治療晚期腎細胞癌、上皮性卵巢癌等疾病Pazopanib(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR，FGFR，c-Kit和c-Fms inhibition)、具有血腦屏障通透性的高選擇性ATP競爭性抑制劑Bozitinib(C-MET kinase inhibitor)(式4),因此，探索簡單、高效、原子經濟性強的催化體系實現N2位置烯丙基化具有重要意義。
[0003][0004]式4：苯并吡唑N2位置取代結構的活性藥物
[0005]通過文獻檢索發現(式5)，2015年，Lin等報道了一種金屬介導的苯并吡唑N2-烯丙基化的區域選擇性，當量的金屬Ga/Al控制區域選擇性。2019年Breit小組報道銠催化苯并吡唑N2位置與丙二烯發生烯丙基化反應，底物僅限在沒有取代的苯并吡唑。除此之外，苯并吡唑衍生物還廣泛運用于農藥方面，一些除草劑、除蟲劑的分子中同樣存在苯并吡唑結構。因此發展一種簡單，高效，原子經濟性強的苯并吡唑N2位置取代的催化體系顯得尤為重要。
[0006][0007]式5：文獻中報道苯并吡唑N2位置烯丙基化
[0008]共軛二烯是一種工業大宗化學品，廉價易得，年產量高。本專利開發出了一種鈀催化共軛二烯和苯并吡唑的反應，可以在N2位高選擇性引入烯丙基。

技術實現思路

[0009]本專利技術目的在于以簡單化學品共軛二烯和苯并吡唑為原料，發展了一種鈀催化劑/配體/添加劑體系，可以在苯并吡唑N2位高選擇性引入烯丙基。
[0010]本專利技術是通過以下技術方案實現的：
[0011]苯并吡唑1和共軛二烯(或者取代的共軛二烯)在鈀催化劑、配體和添加劑作用下，可以在N2位引入烯丙基(或者取代的烯丙基)，反應式如下所示：
[0012][0013]具體操作步驟如下：
[0014]在氬氣或氮氣氣氛下，依次加入鈀催化劑、配體、添加劑、苯并吡唑1，然后加入一定量溶劑溶解，最后加入共軛二烯(或者取代的共軛二烯)2，在一定溫度下反應，點板監測反應體系，反應結束后，旋干溶劑，柱層析(流動相V/V：石油醚/乙酸乙酯＝15/1～20/1)得到目標產物3。
[0015]反應物苯并吡唑(式1所示結構)上的取代基R可以是氫或為取代基中的甲酯基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一種或二種或三種或四種，取代基的個數為1個、2個、3個或4個；
[0016]共軛二烯和/或取代的共軛二烯(式2)上的R1可以是氫、C1-C20烷基、苯基中的一種。
[0017]以鈀計，所述鈀催化劑的用量為苯并吡唑摩爾量的0.02-0.1:1，優選0.04-0.07:1，更優選0.05:1。
[0018]添加劑與苯并吡唑的摩爾比為0.01-2，優選范圍為0.1-1.2。
[0019]苯并吡唑于溶劑中濃度范圍0.01-1.5mol/L，優選0.1-1mol/L，更優選0.25mol/L
[0020]共軛二烯和/或取代的共軛二烯用量是苯并吡唑摩爾量的0.5-10倍之間，優選3-7倍量，更優選5倍量。
[0021]反應溫度在25-120℃之間，優選60-90℃，更優選80℃；反應時間在0.5-36h之間，優選12-24h，更優選18h。
[0022]本專利技術有以下優點：
[0023]本專利技術有以下優點，原料簡單易得，合成簡單，環境友好，條件溫和、原子經濟性高，該類化合物是一類重要的雜環化合物及合成中間體，具有廣泛的藥理活性，如抗炎、抗腫瘤、抗菌及多種生物酶抑制劑等，是藥物分子中常見的優勢骨架。
具體實施方式
[0024]下面將以具體的實施例來對本專利技術加以說明，但本專利技術的保護范圍不局限于這些實例。
[0025]1.Pd催化苯并吡唑和共軛二烯的反應
[0026]在2.0mL封管中，依次加入鈀催化劑(苯并吡唑1a摩爾量的5mol％)、配體(苯并吡唑1a摩爾量的5mol％)、添加劑(苯并吡唑1a摩爾量的20mol％)、苯并吡唑1a(0.2mmol,23.4mg)，用1mL溶劑溶解，然后加入共軛二烯2(1.0mmol,100μL)，在70℃反應18h，結束后加入均三甲氧基苯作為內標，1H NMR檢測目標產物3a收率。
[0027][0028]表1.催化劑、配體、添加劑和溶劑等因素對反應的影響
[0029][0030][0031]由表1結果可以看出，苯并吡唑1a與共軛二烯2摩爾比1:5時，在70℃反應，以四三苯基膦鈀為催化劑前體，對甲基苯磺酸為添加劑，若雙(二環己基膦基苯基)醚作為配體時，以2％收率得到目標產物(實施例1)。當添加劑為磷酸二丁酯時，目標產物收率可以達到23％(實施例7)。當溶劑由異丙醇改變為二氯乙烷時，收率提高到40％(實施例8)。當更換配
體為雙(二苯基膦)乙烷，雙(二苯基膦)丙烷，雙(二苯基膦)丁烷，雙(2-二苯基膦苯基)醚，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽，2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘時，收率降低(實施例9-14)，當配體改變為α,α'-雙(二叔丁基膦)鄰二甲苯，收率提高到66％(實施例15)，提高溫度，收率略提高(實施例17)。當金屬前體更換為氯化鈀、醋酸鈀和雙乙酰丙酮鈀時，收率明顯降低(實施例18-20)。當溶劑更換為甲苯、四氫呋喃和二氧六環時，收率降低到30％以下(實施例21-23)。將添加劑磷酸二丁酯量提高到50mol％時，收率提高到72％(實施例24)。當催化劑四三苯基膦鈀改變為二三叔丁基膦鈀時，收率提高到82％(實施例25)。因此，優選催化劑是二三叔丁基膦鈀，配體是α,α'-雙(二叔丁基膦)鄰二甲苯，添加劑是磷酸二丁酯，溶劑是二氯乙烷反應，溫度80℃，反應時間18h。
[0032]2.底物類型
[0033]在手套箱中，向2.0mL封管中，依次加入Pd(P
t
Bu3)2(二三叔丁基膦鈀)(5.1mg,苯并吡唑1摩爾量的5mol％)、α,α'-雙(二叔丁基膦)鄰二甲苯(4.0mg,苯并吡唑1摩爾量的5mol％)、(
n
BuO)2PO2H(磷酸二丁酯)(19.8μL,苯并吡唑1摩爾量的50mol％)和苯并吡唑1(0.2mmol)本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種鈀催化共軛二烯氫胺化的方法，其特征在于：苯并吡唑(式1所示結構)與共軛二烯和/或取代的共軛二烯在鈀催化劑和添加劑作用下，可以在N2位引入烯丙基或者取代的烯丙基；所述鈀催化劑為鈀的金屬前體和雙磷配體的配合物；金屬前體包括四三苯基膦鈀、二三叔丁基膦鈀、氯化烯丙基鈀二聚物中的一種或二種以上，優選二三叔丁基膦鈀；所述雙磷配體為雙(2-二苯基膦苯基)醚、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽、α,α'-雙(二叔丁基膦)鄰二甲苯中的一種或兩種以上，其中優選配體為α,α'-雙(二叔丁基膦)鄰二甲苯；鈀的金屬前體和雙磷配體的摩爾比為1:0.5～2，優選1:0.75～1.25，更優選1:1；所用的添加劑為：苯甲酸、磷酸二丁酯中的一種或二種，優選添加劑是磷酸二丁酯；所用溶劑為二氯乙烷。2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：具體操作步驟如下：在氬氣和/或氮氣氣氛下，依次加入催化劑、配體、添加劑、苯并吡唑(式1所示結構)，然后加入溶劑溶解，最后加入共軛二烯，反應，點板監測反應體系，反應結束后，旋干溶劑，柱層析(流動相V/V：石油醚/乙酸乙酯＝15/1～20/1)得到目標產物(式3所示結構)。3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于：反應式如...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳慶安，姜文爽，季定緯，
申請(專利權)人：中國科學院大連化學物理研究所，
類型：發明
國別省市：