抑制劑RBL在制備治療心血管疾病的藥物中的應用制造技術

本發明專利技術公開了一種抑制劑RBL在制備治療心血管疾病的藥物中的應用，本發明專利技術通過對抑制劑RBL在動物模型上的實驗與分析，發現抑制劑RBL可以改善心肌缺血/再灌注損傷。這是RBL在心血管疾病方面的首次發現。通過對機制的進一步探究，發現RBL可以改善心肌缺血/再灌注損傷可能是通過調控氧化應激介導的糖脂代謝，減少再灌注后糖脂大量涌入而發揮作用。注后糖脂大量涌入而發揮作用。注后糖脂大量涌入而發揮作用。

【技術實現步驟摘要】
抑制劑RBL在制備治療心血管疾病的藥物中的應用


[0001]本專利技術屬于心血管疾病臨床應用領域，具體地說，涉及一種抑制劑RBL 在制備治療心血管疾病的藥物中的應用。

技術介紹

[0002]心血管疾病(Cardiovascular Disease,CVD)是世界范圍內危害人類健康的主要危險因素。根據全球疾病負擔研究(Global Burden Of Diseasestudy,GBD)調查顯示，截至2015年，全球心血管疾病患病人數接近4.3 億人次；據2016年統計，我國統計缺血性心臟病患病人數達1100萬。而其中，缺血性心臟病(Ischemic Heart Disease,IHD)是造成CVD相關死亡的首要原因，隨著人們生活水平的提高和現代生活節奏的加快，IHD的發病率仍在逐年提高。由此可見，IHD已成為全球范圍的主要健康負擔。
[0003]目前對于缺血性心臟病的治療，主要集中于冠脈血流的及早貫通以及對損傷心肌的挽救。保護心肌缺血損傷的策略包括缺血預處理、后處理等，臨床通過冠狀動脈內溶栓、冠脈狹窄的球囊擴張及冠脈搭橋等內外科治療手段，已被證明能有效恢復心肌血流供應，挽救缺血心肌。然而不容忽視的是，再灌注治療是一把“雙刃劍”，急性復流會導致心肌線粒體內鈣超載、氧化應激增加，炎癥浸潤等，使線粒體通透性轉換孔(mitochondrialPermeability Transition Pore,mPTP)開放，導致缺血心肌進一步損傷，造成心肌不可逆的壞死，稱為缺血/再灌注損傷(Ischemia/ReperfusionInjury,I/R injury)。I/R損傷可造成IHD患者預后不良甚至死亡。然而，目前對于缺血/再灌注損傷的治療方法卻是很少報道，因此若能找到一種可以改善心肌缺血/再灌注損傷的小分子藥物可望在臨床上減輕再灌注損傷導致的預后不良和患者死亡的情況。

技術實現思路

[0004]有鑒于此，本專利技術針對現有技術存在的問題，提供了一種抑制劑RBL在制備治療心血管疾病的藥物中的應用，孟加拉紅內酯RBL可以廣泛抑制驅動蛋白活性，可在分子層次上或者臨床上用于緩解和治療心肌缺血/再灌注損傷，改善由于缺血/再灌注損傷導致的缺血性心臟病患者預后不良甚至死亡的現狀。
[0005]為了解決上述技術問題，本專利技術所采用的技術方案是：
[0006]本專利技術的一個方面，提供了一種抑制劑RBL在制備治療心血管疾病的藥物中的應用。
[0007]進一步地，抑制劑RBL能夠改善心肌缺血/再灌注損傷。
[0008]進一步地，抑制劑RBL能夠顯著降低心肌梗死血清標志物LDH水平。
[0009]進一步地，缺血時，抑制劑RBL能夠顯著減少心肌缺血/再灌注損傷后的心肌細胞凋亡。
[0010]進一步地，抑制劑RBL能夠改善再灌注心律失常。
[0011]進一步地，抑制劑RBL能夠顯著減少心肌缺血/再灌注損傷后的氧化應激水平。
[0012]本專利技術的第二個方面，提供了一種治療心血管疾病的藥物，包括抑制劑 RBL。
[0013]驅動蛋白(Kinesin)是一類馬達蛋白，廣泛存在于真核生物中，能夠水解ATP將化學能轉化為機械能并沿微管定向運動，將各種貨物(如囊泡、線粒體等)運輸至細胞內特定的位置。自1985年首次發現驅動蛋白以來，人中已經發現14個亞家族的45個成員，形成驅動蛋白超家族。大量研究表明驅動蛋白功能異常與腫瘤、神經退行性病變、糖尿病等疾病的發生發展密切相關，然而其在心血管疾病中得研究較少。研究表明，缺血后恢復血流供應瞬間，代謝底物大量涌入，并且氧供恢復，導致大量活性氧(ReactiveOxygen Species,ROS)產生，從而激活凋亡和壞死途徑，導致心肌不可逆損傷。因此，目前普遍認為心肌再灌注損傷的直接因素是ROS，而其使動環節是能量代謝障礙。研究表明驅動蛋白KIF5B可以介導脂肪酸轉運蛋白CD36 和葡萄糖轉運蛋白GLUT4的膜轉位，從而介導葡萄糖和脂肪酸進入胞內，因此其可能在再灌注期間參與糖脂代謝調控和誘發氧化應激。因此，抑制驅動蛋白活性可能能夠抑制再灌注初期的代謝紊亂和氧化應激，進而改善缺血/ 再灌注損傷。
[0014]孟加拉紅內酯(Rose Bengal Lactone,RBL)是一種驅動蛋白抑制劑，結構式為：
[0015][0016]分子式是C
20
H4Cl4I4O5，分子量為973.67。被證實可以與微管競爭性結合，從而降低驅動蛋白對微管的親和力，但不會干擾驅動蛋白對ATP的親和力。
[0017]本專利技術通過對抑制劑RBL在動物模型上的實驗與分析，發現抑制劑RBL 可以改善心肌缺血/再灌注損傷。這是RBL在心血管疾病方面的首次發現。通過對機制的進一步探究，發現RBL可以改善心肌缺血/再灌注損傷可能是通過調控氧化應激介導的糖脂代謝，減少再灌注后糖脂大量涌入而發揮作用。
附圖說明
[0018]此處所說明的附圖用來提供對本專利技術的進一步理解，構成本專利技術的一部分，本專利技術的示意性實施例及其說明用于解釋本專利技術，并不構成對本專利技術的不當限定。在附圖中：
[0019]圖1是RT
?
PCR檢測Sham組、IS組與I/R組心肌組織中驅動蛋白KIF5B 的轉錄水平；*P<0.05，Sham vs.I/R；n＝3，所有值均以平均值
±
SEM表示；
[0020]圖2是Western blot檢測Sham組、IS組與I/R(30)與I/R(120)組(Sham: 假手術組；IS：缺血30min；I/R(30)：缺血30min，再灌注30min；I/R(120)：缺血30min，再灌注120min)心肌組織中驅動蛋白KIF5B的表達水平；
[0021]圖3是TTC
?
Evans Blue雙染色及AAR/LV比率(Ratio of area at risk volume to left ventricle volume)、INF/AAR比率(Ratio of infarct volume to area at risk volume)和LDH檢測試劑盒檢測血清LDH水平(U/L)；
[0022]#
P<0.05，Sham vs.I/R+V；**P<0.01,I/R+V vs.IR+RBL；
$
P<0.001, I/R+V vs.I/R+
RBL；n＝3,所有值均以平均值
±
SEM表示；
[0023]圖4是心臟切片上TUNEL染色的代表性圖像(
×
400)及TUNEL染色結果；
$
P<0.0001,Sham vs.I/R；
$
P<0.0001,I/R+V vs.I/R+RBL；n＝3，所有值均以平均值
±
SEM表示；
[0024]圖5是小鼠心律失常評分、室性期前收本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種抑制劑RBL在制備治療心血管疾病的藥物中的應用。2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述抑制劑RBL能夠改善心肌缺血/再灌注損傷。3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述抑制劑RBL能夠顯著降低心肌梗死血清標志物LDH水平。4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，缺血時，所述抑制劑RBL能...

【專利技術屬性】
技術研發人員：秦興華，高鳳，劉冰華，朱可，劉小迪，
申請(專利權)人：西北工業大學，
類型：發明
國別省市：