野馬追倍半萜內(nèi)酯在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及野馬追倍半萜內(nèi)酯在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用。通過轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞分化的肺纖維化模型與氣管內(nèi)滴注博來霉素復(fù)制小鼠肺纖維化模型，首次使用野馬追倍半萜內(nèi)酯作為治療藥物，觀察肺纖維化細(xì)胞模型和小鼠模型中的相關(guān)關(guān)鍵生化指標(biāo)及病理學(xué)變化，闡述野馬追倍半萜內(nèi)酯對(duì)肺纖維化細(xì)胞與動(dòng)物模型的治療作用及其機(jī)制，從而為野馬追倍半萜內(nèi)酯用于治療肺纖維化疾病提供依據(jù)。所述藥物為含有野馬追內(nèi)酯F、野馬追內(nèi)酯G、野馬追內(nèi)酯H、野馬追內(nèi)酯I和野馬追內(nèi)酯K的野馬追倍半萜內(nèi)酯可與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合制備藥物。與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合制備藥物。與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合制備藥物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
野馬追倍半萜內(nèi)酯在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用


[0001]本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及野馬追倍半萜內(nèi)酯在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)介紹

[0002]肺纖維化一種間質(zhì)性肺臟疾病，是一種原因不明以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致肺泡、肺間質(zhì)纖維化，最終可引起呼吸衰竭的疾病。目前其發(fā)病機(jī)制仍不明確。其病理特征是肺泡上皮細(xì)胞損傷和不正常的組織修復(fù)，從而導(dǎo)致肺部正常組織結(jié)構(gòu)的破壞，代之以異常增生的肺成纖維細(xì)胞及大量由肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的肺肌成纖維細(xì)胞，即形成所謂的成纖維細(xì)胞灶。這些細(xì)胞分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)及合成膠原纖維，最終導(dǎo)致肺纖維化的形成。由于成纖維細(xì)胞灶是肺纖維化疾病進(jìn)展和預(yù)后不良的重要因素，因此成纖維細(xì)胞灶的源頭——肺成纖維細(xì)胞異常轉(zhuǎn)化是肺纖維化疾病發(fā)病關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，也是目前治療肺纖維化疾病的唯一藥物靶點(diǎn)，最終通過抑制肺成纖維細(xì)胞的異常轉(zhuǎn)化達(dá)到阻止肺纖維化病理進(jìn)程的目的。(參見：ArayaJ,NishimuraSL.Fibrogenicreactionsinlungdisease.AnnuRevPathol2010；5:77
?
98.MiaoH,WuXQ,ZhangDD,WangYN,GuoY,LiP,etal.Decipheringthecellularmechanismsunderlyingfibrosis
?
associateddiseasesandtherapeuticavenues.PharmacolRes2021；163:105316.FreebergMAT,PerelasA,RebmanJK,PhippsRP,ThatcherTH,SimePJ.MechanicalFeed
?
ForwardLoopsContributetoIdiopathicPulmonaryFibrosis.AmJPathol2021；191:18
?
25.)
[0003]膠原纖維是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，其生化成份是膠原蛋白(collagen，簡稱膠原)，羥脯氨酸(hydroxproline，HYP)是機(jī)體膠原蛋白的主要成分之一，約占其氨基酸總量的13.4％，組織中HYP含量可作為膠原組織代謝、衡量膠原含量及反映間質(zhì)膠原纖維沉積的重要指標(biāo)。
[0004]目前臨床僅有兩種治療藥物
???
尼達(dá)尼布(nintedanib)和吡非尼酮(pirfenidone)，它們通過抑制肺成纖維細(xì)胞激活與轉(zhuǎn)化進(jìn)而延遲肺纖維化進(jìn)展，然而它們具有較多的不良反應(yīng)以及只能在較短周期內(nèi)減緩肺纖維化進(jìn)程，這使得發(fā)現(xiàn)新的抗肺纖維化的藥物成為迫切需求。(參見：ChenH,WangJ,LiR,LvC,XuP,WangY,SongX,ZhangJ.AstaxanthinattenuatespulmonaryfibrosisthroughlncITPFandmitochondria
?
mediatedsignalpathways.J.Cell.Mol.Med.2020；24:10245
?
10250.MiaoH,WuXQ,ZhangDD,WangYN,GuoY,LiP,XiongQ,ZhaoYY.Decipheringthecellularmechanismsunderlyingfibrosis
?
associateddiseasesandtherapeuticavenues.Pharmacol.Res.2021；163:105316.)
[0005]眾多研究結(jié)果證實(shí)，與其他器官纖維化一樣，肺纖維化(PF)是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)過度沉積的過程，其中主要涉及炎癥因子、脂質(zhì)過氧化、自由基損傷、細(xì)胞間膠原沉積及成纖維細(xì)胞增生等因素的共同作用。此外，信號(hào)分子途徑之間
可能相互影響，存 在多條旁路途徑參與PF的形成與發(fā)展。總之，PF的發(fā)病機(jī)制是多種因素、多個(gè)環(huán)節(jié)參與的 緩慢的錯(cuò)綜復(fù)雜的過程，目前尚無可作用于多途徑、多環(huán)節(jié)的特異有效的藥物防治肺纖維化。
[0006]中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，在慢性肺纖維化疾病的治療中顯示了一 定優(yōu)勢。中藥野馬追為菊科植物輪葉澤蘭Eupatorium lindleyanum DC.地上干燥部分，分布于 東北、華北、華東、中南等地區(qū)，其中江蘇盱眙是主要產(chǎn)地之一。目前認(rèn)為野馬追的化學(xué)成 分有黃酮、倍半萜、二萜、三萜、甾體等類的化合物，其中黃酮、倍半萜、二萜類化合物是 其主要成分。(參見：國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(一部).北京：中國醫(yī)藥科技 出版社2020:326.)。
[0007]中藥野馬追的粗提物已被制成片劑、顆粒劑、糖漿劑等用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。此外， 它還具有抗病毒、抗炎、抗菌、抗腫瘤等藥理活性。然而至今為止，關(guān)于中藥野馬追藥理作 用的研究大多集中在野馬追粗提物上，而對(duì)其活性成分的藥理活性尚缺乏系統(tǒng)研究，到底有 哪些化學(xué)成分是野馬追藥效物質(zhì)基礎(chǔ)仍待闡明。倍半萜成分被認(rèn)為是中藥野馬追中潛在的最 具活性的化學(xué)成分。張健等報(bào)道野馬追倍半萜部位具有抗炎及保護(hù)急性肺損傷的作用(參見： Chu C,Ren H,Xu N,Xia L,Chen D,Zhang J.Eupatorium lindleyanum DC.sesquiterpenesfraction attenuates LPS
?
induced acute lung injury in mice.J.Ethnopharmacol.2016；185: 263
?
271.)，然而其是否具有抗肺纖維化活性，尚不清楚。
[0008]目前臨床應(yīng)用的均為制藥公司直接提供的野馬追粗提物，野馬追對(duì)肺纖維化保護(hù)作用的 活性成分尚未闡釋。張健等從野馬追中分離得到的eupalinolide F(野馬追內(nèi)酯F)、eupalinolideG(野馬追內(nèi)酯G)、eupalinolide H(野馬追內(nèi)酯H)、eupalinolide I(野馬追內(nèi)酯I)、eupalinolideK(野馬追內(nèi)酯K)均為倍半萜內(nèi)酯類化合物，(參見：Shuang
?
Qing Wu,Nai
?
Yu Xu,Qun Sun, Hai
?
Yan Han,and Jian Zhang*.Six New Sesquiterpenes from Eupatorium lindleyanum.HelveticaChimica Acta,2012,95:1637)。目前關(guān)于此五個(gè)倍半萜化合物是否具有防治肺纖維化作用，未 見報(bào)道。本專利技術(shù)發(fā)現(xiàn)其組成的倍半萜內(nèi)酯具有防治肺纖維化的活性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0009]本專利技術(shù)提供野馬追倍半萜內(nèi)酯在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用。
[0010]優(yōu)選的，所述野馬追倍半萜內(nèi)酯包括野馬追中倍半萜內(nèi)酯類化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。
[0011]優(yōu)選的，所述野馬追中倍本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.野馬追倍半萜內(nèi)酯在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述野馬追倍半萜內(nèi)酯包括野馬追中倍半萜內(nèi)酯類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述野馬追中倍半萜內(nèi)酯類化合物為野馬追內(nèi)酯F、野馬追內(nèi)酯G、野馬追內(nèi)酯H、野馬追內(nèi)酯I和野馬追內(nèi)酯K。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為野馬追倍半萜鈉鹽和/或野馬追倍半萜磺酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述載體選自片劑、膠囊劑、丸劑、粉末劑、栓劑...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蔣小崗，張健，朱媚，陳喜華，孫雄華，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：蘇州大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：