前列腺特異性膜抗原抑制劑、其核素標(biāo)記物及制法和應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了前列腺特異性膜抗原抑制劑、其核素標(biāo)記物及制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的前列腺特異性膜抗原抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示，其放射性核素標(biāo)記物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示，用于在制備前列腺癌診斷試劑/藥物、或/和治療藥物。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)化合物結(jié)構(gòu)新穎，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能用于制備前列腺癌診斷及治療藥物中用于前列腺癌的診斷、分期、療效評(píng)估和治療領(lǐng)域。療效評(píng)估和治療領(lǐng)域。療效評(píng)估和治療領(lǐng)域。療效評(píng)估和治療領(lǐng)域。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
前列腺特異性膜抗原抑制劑、其核素標(biāo)記物及制法和應(yīng)用


[0001]本專(zhuān)利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥
，具體涉及前列腺特異性膜抗原抑制劑、其放射性標(biāo)記物及制法和應(yīng)用。

技術(shù)介紹

[0002]前列腺癌是一種惡性程度很高的腫瘤，是男性第二大常見(jiàn)的癌癥，在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。大多數(shù)患者對(duì)激素治療或化療的反應(yīng)良好，五年生存率已超過(guò)80％，這歸功于檢測(cè)和治療的進(jìn)步。然而，前列腺癌仍然是男性癌癥死亡的第二大原因，因?yàn)榛加型砥谇傲邢侔┑幕颊咴谥委熀笕匀粫?huì)發(fā)展或復(fù)發(fā)。常規(guī)手術(shù)治療、放射治療和內(nèi)分泌治療效果均較差，現(xiàn)行的三線(xiàn)治療方案，PSA生化客觀(guān)響應(yīng)率也僅為20％左右，且存在心肌梗死、低鉀血癥、血液毒性等副作用而限制其應(yīng)用。因此，可提供額外的細(xì)胞生物學(xué)信息的正電子發(fā)射顯像(PET)、單光子發(fā)射斷層顯像(SPECT)成像便獲得了廣泛關(guān)注，PET和SPECT放射性藥物發(fā)展迅速，而PET藥物因其更高靈敏度，成為核醫(yī)學(xué)的主要顯像技術(shù)。
[0003]正電子放射性核素有
11
C，
13
N，
15
O，
18
F和
68
Ga等，其中
18
F是PET顯像的主要核素，其有相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期，糖代謝顯像劑
18
F標(biāo)記的FDG在臨床廣泛用于腫瘤的診斷、分期、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷。正電子核素
68
Ga在PET顯像中的應(yīng)用僅次于
18
F，
68
Ga的廣泛應(yīng)用得益于它優(yōu)良的核素性質(zhì)、由鍺鎵發(fā)生器制備、簡(jiǎn)單的化學(xué)標(biāo)記性質(zhì)以及便于藥盒化，
68
Ga標(biāo)記常用的金屬配體有DOTA，DOTAGA等，這與螯合
177
Lu和
223
Ac等金屬治療核素的配體相同，因此可以用于發(fā)展診療一體化藥物，除此之外可標(biāo)記
68
Ga的配體還有NOTA，它還可以標(biāo)記
18
F，也具有廣泛的應(yīng)用。截止到目前，已有多個(gè)
177
Lu或
68
Ga標(biāo)記藥物獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)、處于臨床研究階段，如
68
Ga
?
PSMA
?
11于2020年12月獲得FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌的診斷、定位、分期和復(fù)檢等，已成為轉(zhuǎn)移性前列腺癌轉(zhuǎn)移情況診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。
68
Ga
?
PSMA
?
617，
177
Lu
?
PSMA
?
617，
177
Lu
?
PSMA
?
I&T也已經(jīng)完成二期臨床的多中心研究，已經(jīng)用于前列腺癌的診斷和治療。
[0004]上述藥物大多是使用前列腺癌特異性膜抗原(PSMA)為探針的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)成像，這些藥物是針對(duì)前列腺癌特有的病理學(xué)特征而開(kāi)發(fā)的，在分子水平上，前列腺癌細(xì)胞表面常常表達(dá)某些特殊受體，而PSMA就是其中一種重要的特征抗原或谷氨酸水解酶，它特異性高表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞膜中，而在正常細(xì)胞中幾乎無(wú)表達(dá)(Ghosh A and Heston WD.,J Cell Biochem.2004,91:528
?
539)，PSMA的表達(dá)水平與疾病進(jìn)展存在明顯相關(guān)性(Sweat SD,Pacelli A,Murphy GP,et al.,Urology,1998,52:637
–
40)，是前列腺癌顯像和核素內(nèi)放射治療的理想靶點(diǎn)。靶向PSMA的核素標(biāo)記小分子抑制劑主要分為3大類(lèi)：磷基(包括膦酸鹽，磷酸鹽和氨基磷酸鹽)、硫醇基和脲基類(lèi)。以放射性核素連接靶向模塊的核素配體治療近年展現(xiàn)很高的治療潛力，特別是以核素
177
Lu為代表的
177
Lu
?
PSMA
?
617(Rahbar K,Schmidt M,Heinzel A,al et.,J Nucl Med.2016,57,1334
?
1338)和
177
Lu
?
PSMA
?
I&T(Okamoto S,Thieme A,Allmann J,et al.,J Nucl Med.2017,58,445
?
450)已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的臨床研究，在提高患者生存率、改善患者生存質(zhì)量的同時(shí)，僅表現(xiàn)出短暫且輕微的副作用如口渴、貧血、惡心等。
[0005]基于PSMA的靶向放射性藥物從化學(xué)結(jié)構(gòu)上包括以下幾大功能模塊：雙功能螯合基、連接基團(tuán)和靶向基團(tuán)。藥物靶向特性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，甚至結(jié)構(gòu)相同，只是手性不同的化合物藥效也具有極大差異。同時(shí)，藥物有效性和藥物的吸收劑量與其結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系，高的內(nèi)化率和攝取率往往能降低給藥劑量，從而減少非靶器官的輻射損傷。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與合成、開(kāi)發(fā)不同的配體和標(biāo)記不同核素以獲得高靈敏度和高轉(zhuǎn)移性的分子探針和治療藥物是PSMA配體治療藥物研究的重要途經(jīng)。然而時(shí)至今日，具備良好的體內(nèi)穩(wěn)定性、高靈敏度和高特異性，且具備良好的體內(nèi)代謝性質(zhì)的PSMA藥物仍然鳳毛麟角，
177
Lu標(biāo)記的PSMA
?
617和PSMA
?
I&T藥物仍然存在細(xì)胞內(nèi)化率和細(xì)胞攝取率不足的問(wèn)題(攝取率20％左右，內(nèi)化率不足10％)，仍有較大提升空間。另外，目前尚沒(méi)有一個(gè)
177
Lu
?
PSMA的放射性治療藥物獲得批準(zhǔn)用于臨床(均在臨床研究階段)。而已經(jīng)獲批的診斷藥物
68
Ga
?
PSMA
?
11在較低的PSA水平情況下，其靈敏度也較低，且其在腎臟的攝取過(guò)高，往往影響到腎臟處轉(zhuǎn)移灶的診斷。
[0006]因此，分析現(xiàn)有PSMA抑制劑結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)新穎、攝取率較高和代謝性質(zhì)合理的PSMA小分子抑制劑是當(dāng)前PSMA靶向藥物的重要研究方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0007]本專(zhuān)利技術(shù)的目的之一在于，提供式I所示的前列腺特異性膜抗原抑制劑，其結(jié)構(gòu)新穎，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可用于前列腺癌的診斷、分期、療效評(píng)估和治療。
[0008]本專(zhuān)利技術(shù)的目的之二在于，提供式I所示的前列腺特異性膜抗原抑制劑的放射性標(biāo)記物，其標(biāo)記率高，細(xì)胞攝取和內(nèi)化高，腫瘤攝取高，腎臟攝取低，對(duì)前列腺癌顯像清晰，可用于前列腺癌的診斷、分期、療效評(píng)估。
[0009]本專(zhuān)利技術(shù)的目的之三在于，提供式I所示的前列腺特異性膜抗原抑制劑的制備方法。
[0010]本專(zhuān)利技術(shù)的目的之四在于，提供式II所示的放射性核素標(biāo)記物的制備方法。
[0011]本專(zhuān)利技術(shù)的目的之五在于，提供式I所示的前列腺特異性膜抗原抑制劑的應(yīng)用。
[0012]本專(zhuān)利技術(shù)的目的之六在于，提供式II所示的放射性核素標(biāo)記物的應(yīng)用。
[0013本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種如式Ⅰ所示的前列腺特異性膜抗原抑制劑，其中當(dāng)p＝q＝0時(shí)，m＝1
?
8的整數(shù)；當(dāng)m＝0時(shí)，p＝1，q＝1～8的整數(shù)；k為0～5的整數(shù)。2.式I化合物的放射性標(biāo)記物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示，
其中，當(dāng)R3＝DOTA
?
M時(shí)，M＝
68
Ga，
177
Lu，
225
Ac，
64
Cu；當(dāng)R3＝NOTA
?
M時(shí)，M＝
68
Ga，
18
F；當(dāng)R3＝DATA
?
M時(shí)，M＝
68
Ga，
177
Lu，
225
Ac，
64
Cu；當(dāng)R3＝DATAM
?
C時(shí)，C＝
68
Ga，
177
Lu，
225
Ac，
64
Cu；當(dāng)R3＝HBED
?
CC
?
M時(shí)，M＝
68
Ga；其中p,q,m,k為0～8的整數(shù)。3.權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟1.化合物b1反應(yīng)生成化合物b6；步驟2.化合物b6與b7發(fā)生多肽偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物b8；步驟3.化合物b8脫除保護(hù)基生成化合物式I；其反應(yīng)式為：；其中R1、R2、X、Y、Z、p、q、m、k的定義同權(quán)利要求1；優(yōu)選地，所述步驟2中，化合物b6與化合物b7在堿性溶劑和縮合劑存在條件下偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物b8；優(yōu)選地，所述步驟3中，化合物b8在酸性溶劑條件下脫保護(hù)反應(yīng)生成化合物式I。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1中，以化合物b1為原料制備化合物b6的方法選自方法一、方法二、方法三中的一種，其中方法一包括以下步驟：S11.化合物b1與b2
?
1發(fā)生曼尼希反應(yīng)生成化合物b3
?
1；S12.化合物b3
?
1與b4發(fā)生親核取代反應(yīng)生成化合物b5
?
1；S13.化合物b5
?
1發(fā)生疊氮還原反應(yīng)生成化合物b6；其反應(yīng)式為：
方法二包括以下步驟：S21.化合物b1與b2
?
2發(fā)生親核取代反應(yīng)生成化合物b3
?
2；S22.化合物b3
?
2與b4發(fā)生親核取代反應(yīng)生成化合物b5
?
2；S23.化合物b5
?
2發(fā)生Gabriel胺合成反應(yīng)生成化合物b6；其反應(yīng)式為：；方法三包括以下步驟：S31.化合物b1與b2
?
3發(fā)生曼尼希反應(yīng)生成化合物b3
?
3；S32.化合物b3
?
3與b4發(fā)生親核取代反應(yīng)生成化合物b5
?3?
1；S33.化合物b5
?3?
1脫除保護(hù)基生成化合物b5
?3?
2；S34.化合物b5
?3?
2與b5
?3?
3發(fā)生多肽偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物b5
?3?
4；
S35.化合物b5
?3?
4脫除保護(hù)基生成化合物b6；其反應(yīng)式為：；其中R1、R2、X、Y、Z、p、q、m、k的定義同權(quán)利要求1。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，化合物b1與化合物b2
?
1、b2
?
2、b2
?
3的摩爾比均為1：1.0～3.0；化合物b3
?
1、b3
?
2、b3
?
3與化合物b4的摩爾比均為1：1.0～3.5；化合物b5
?3?
2與化合物b5
?3?
3的摩爾比為：1：1.0～3.0；化合物b6與化合物b7的摩爾比為：1：1.0～2.0；優(yōu)選地，所述步驟S11中，化合物b1與化合物b2
?
1和CH3BNNa在有機(jī)溶劑中曼尼希反應(yīng)生成化合物b3
?
1；優(yōu)選地，所述步驟S12中，化合物b3
?
1在堿性有機(jī)溶劑中與b4親核取代反應(yīng)生成化合物b5
?
1；優(yōu)選地，所述步驟S13中，化合物b5

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：周志軍，蔡萍，劉洋，劉楠，馮悅，陳躍，孫占良，趙巖，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：周志軍，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：