包含顆粒的乳液制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了乳液組合物，其包含連續(xù)油相、不連續(xù)水相和多個微粒。該組合物可包含位于油相、顆粒相或水相中的藥物活性成分。該乳液組合物具有改善的穩(wěn)定性和相干性，并且可用于通過栓塞療法的腫瘤治療中。于通過栓塞療法的腫瘤治療中。于通過栓塞療法的腫瘤治療中。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
包含顆粒的乳液
[0001](201780014816.1分案)


[0002]本專利技術(shù)涉及治療性栓塞領(lǐng)域，并且具體涉及用于進行經(jīng)導(dǎo)管動脈化療 性栓塞(TACE)的材料和方法。

技術(shù)介紹

[0003]治療性栓塞是一種微創(chuàng)技術(shù)，其中通過阻塞供應(yīng)組織的血管來限制對 組織的血液流動，導(dǎo)致局部壞死；已使用了液體和固體栓塞劑兩者。在一 種方法中，通過油性乳液的經(jīng)導(dǎo)管遞送來實現(xiàn)該效應(yīng)，所述油性乳液可另 外包含抗腫瘤藥物。油組分通常是罌粟籽油的脂肪酸的碘化乙酯的組合物 (Ultra Fluide
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Guerbet S.A.，法國)。含水組分通常包含碘化造 影劑，以改善在遞送期間的顯現(xiàn)。例如，這種方法已用于治療肝細胞癌 (HCC)，并且稱為常規(guī)TACE(cTACE)。
[0004]將乳液引入供給癌的肝動脈分支內(nèi)，并且通常通過橫穿供給腫瘤的兩 個系統(tǒng)之間的膽管周圍叢或穿過血竇，不僅栓塞腫瘤供給的肝小動脈還栓 塞門靜脈小靜脈。然而，乳液是弱栓塞劑并且被迅速洗掉，將細胞毒性藥 物釋放到全身循環(huán)內(nèi)。在遞送后使用微粒“塞子”(例如蛋白質(zhì)泡沫顆粒、 或永久性微球栓塞
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參見例如Geschwind等人Cardiovasc.Intervent.Radiol. (2003)26:111
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117)有助于延長栓塞效應(yīng)，但最終無法阻止乳液的分散。 此外，在cTACE之后，油和藥物不共定位(Gaba R.等人J.V.I.R.2012； 23(2)；265
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273)。<br/>[0005]乳液必須足夠穩(wěn)定用于方便制備和遞送。它還應(yīng)該在通過手術(shù)所需的 小導(dǎo)管遞送期間保持穩(wěn)定，并且當它沿著血管行進時保持內(nèi)聚性。此外， 如果需要再乳化，則重新制備的乳液應(yīng)該具有與原始乳液相似的性質(zhì)。然 而，制備和材料的變化可導(dǎo)致廣泛變化的性質(zhì)，例如穩(wěn)定性。
[0006]各種材料的栓塞顆粒是可用的；通常直徑在40
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1200uM范圍內(nèi)的聚 合物微球是一種這樣的材料。在一些情況下，通過摻入化學(xué)治療劑，它們 可適合TACE，所述化學(xué)治療劑經(jīng)過數(shù)小時或數(shù)天的時期釋放。該方法也 已用于治療HCC，盡管由于其大小，栓塞顆粒通常不進入肝門小靜脈內(nèi)， 并且因此腫瘤循環(huán)的一部分是無法接近的。WO2004/071495公開了由聚乙 烯醇共聚物制備的一種此類試劑。
[0007]盡管其缺點，cTACE的乳液制劑仍然很受歡迎。然而，仍然需要用于 在cTACE中使用的制劑，其提供可預(yù)測的藥代動力學(xué)，具有降低的全身 暴露，提供良好程度的栓塞，經(jīng)過延長時期將藥物遞送至組織，在使用時 制備簡單且快速，需要最少數(shù)目的組分，提供門靜脈栓塞的潛力，提供射 線照相反饋，并且在遞送之前和在遞送期間兩者可靠地穩(wěn)定足夠的時間。
[0008]WO2015/036626提供了包含親水性顆粒和的乳液制劑，然而， 這些可遭受穩(wěn)定性問題并且再乳化導(dǎo)致逐漸縮短的穩(wěn)定性時間。
[0009]本專利技術(shù)人已鑒定，通過將栓塞顆粒摻入組合物內(nèi)，可在遞送之前容易 地制備具有用于TACE中的改善特性的乳液制劑。特別地，本專利技術(shù)人已鑒 定，通過摻入包含碘化聚合物的顆粒，可改變?nèi)橐旱奶匦砸栽黾臃€(wěn)定性和 可用性。該制劑可在使用時容易地制備，不需要另外的專門設(shè)備來制備， 并且具有超過先前公開的乳液制劑的改善穩(wěn)定性。該制劑具有提供對腫瘤 的動脈和門靜脈供應(yīng)兩者的栓塞的潛力，并且減少全身循環(huán)對摻入藥物的 暴露，并且提供更可預(yù)測的藥代動力學(xué)和改善的局部遞送。通過將疏水部 分摻入聚合物內(nèi)來增加顆粒疏水性，特別有用的是碘化芳族物種，其不僅 增加疏水性，特別是表面疏水性，而且還對顆粒賦予固有的射線不透性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0010]相應(yīng)地，本專利技術(shù)提供乳液組合物，其包含連續(xù)相、不連續(xù)相和多個顆 粒，所述不連續(xù)相為水性，并且所述連續(xù)相包含油；其中所述顆粒包含與 顆粒共價結(jié)合的碘。
[0011]顆粒特性
[0012]形狀
[0013]雖然在本專利技術(shù)中可使用不規(guī)則形狀的微粒材料，但一般優(yōu)選球形顆粒， 因為它們的球形形式導(dǎo)致良好的流動性質(zhì)，用于更遠端的分布和易于處理。 本領(lǐng)域已知的顆粒類型為微粒，或優(yōu)選地微球是特別優(yōu)選的。
[0014]尺寸
[0015]可使用適合于栓塞療法的任何尺寸的顆粒或微球，但是一般它們的直 徑不超過2000um。因為優(yōu)選顆粒不通過毛細血管床到達腫瘤之外的靜脈 系統(tǒng)，所以至少15um的顆粒是優(yōu)選的。顆粒一般以一系列尺寸提供，例 如可使用15至1200微米的顆粒；制劑通常提供以尺寸子范圍的顆粒以適 合計劃的治療，例如100
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300、300
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500、500
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700或700
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900um。較小的 顆粒趨于更深地進入血管床內(nèi)，并且因此對于某些目的，例如在15
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35、 30
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60、40
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90或70
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150微米范圍內(nèi)的顆粒是優(yōu)選的。當顆粒通過尺寸范圍 提及時，這意指該范圍涵蓋制劑中至少80％的顆粒，優(yōu)選90％，除非另有 說明。尺寸指在生理鹽水(1mM磷酸鈉pH7.2
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7.4，0.9％NaCl)中完全水 合的顆粒。
[0016]孔隙度
[0017]還考慮了具有內(nèi)部空間如孔或空隙的顆粒。孔可相互連接或不相互連 接，但可對顆粒的外部開放。空隙是與外部不連接的內(nèi)部空間。
[0018]干燥的
[0019]顆粒可以干燥形式或水合形式提供。干燥的顆粒通常凍干提供且在真 空下(即在小于0.01巴的壓力下)貯存。當本文提及水合顆粒時，這指在 生理鹽水(1mM磷酸鈉pH7.2
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7.4，0.9％NaCl)中完全水合的顆粒，除非 另有說明。所有測量都在實驗室溫度下，在18至22℃之間，除非另有說 明。在一個優(yōu)選實施例中，在一種或多種凍干保護劑的存在下干燥顆粒。 這有助于在干燥時保持顆粒的結(jié)構(gòu)。合適的凍干保護劑包括藥學(xué)可接受的 水溶性多羥基化合物，例如多元醇以及單糖、二糖和多糖。例如，可使用 蔗糖、葡萄糖、右旋糖和海藻糖；甘露醇已提供良好的結(jié)果。在其中去除 結(jié)構(gòu)水可損害顆粒結(jié)構(gòu)的情況下，例如在由水凝膠制備的顆粒的情況下， 凍干保護劑是特別有用的。以這種方式處理的顆粒具有改善的藥物負載特 性。
[0020]聚合物
[0021]本專利技術(shù)的顆粒包含聚合物。許多類型的聚合物可用于制備顆粒，并且 它們可為可生物降解的或不可生物降解的。在一個優(yōu)選實施例中，聚合物 是親水的；水可溶脹但不溶于水的聚合物是優(yōu)選的，交聯(lián)聚合物是特別優(yōu) 選的。聚合物包括天然聚合物，例如多糖(例如殼聚糖或海藻酸鹽)或蛋 白質(zhì)(例如白蛋白或明膠)或合成聚合物。
[0022]合成聚合物包括聚酯，例如聚交酯、聚乙交酯及其共聚物，例如聚丙 交酯
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共聚
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乙交酯和聚(D,L
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丙交酯
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【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種乳液組合物，其包含連續(xù)相、不連續(xù)相和多個顆粒，所述不連續(xù)相為水相，并且所述連續(xù)相為包含油的油相；其中油相的體積超過水相的體積，其中所述顆粒包含碘與之共價結(jié)合的聚合物，其中所述聚合物包括聚乙烯醇的聚合物或共聚物。2.如權(quán)利要求1所述的乳液組合物，其中所述碘結(jié)合至芳族基團，所述芳族基團與所述聚合物共價結(jié)合。3.如權(quán)利要求1所述的乳液組合物，其中所述碘在顆粒中以至少30mgI/ml包裝體積的水平存在。4.如權(quán)利要求1
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2中任一項所述的組合物，其中所述顆粒包含水凝膠聚合物。5.如權(quán)利要求1
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2中任一項所述的乳液組合物，其中所述聚合物在6至8的pH下攜帶總體電荷。6.如權(quán)利要求1
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2中任一項所述的乳液組合物，其中所述聚合物在6至8的pH下攜帶陰離子電荷。7.如權(quán)利要求1
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2中任一項所述的乳液組合物，其中油相/水相的比率大于1.1:1v/v。8.如權(quán)利要求
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2中任一項所述的乳液組合物，其在18至22℃下穩(wěn)定至少10分鐘。9.如權(quán)利要求1
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2中任一項所述的乳液組合物，其中所述水相包含造影劑。10.如權(quán)利要求1
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M，
申請(專利權(quán))人：生物相容性英國公司，
類型：發(fā)明
國別省市：