靶向GSK-3β的酰胺吡啶噻唑類化合物及其制備方法和應用技術

本發(fā)明專利技術涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種靶向GSK

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
靶向GSK
?3β
的酰胺吡啶噻唑類化合物及其制備方法和應用


[0001]本專利技術涉及藥物化學
，尤其涉及一種靶向GSK
?
3β的酰胺吡啶噻唑類化合物及其制備方法和應用。

技術介紹

[0002]據(jù)統(tǒng)計，全球大約每3秒確診一例癡呆患者，目前至少有5000萬患者，預計2050年人數(shù)將達到1.52億。阿爾茨海默病(Alzheimer
’
s disease,AD)是最常見的一種癡呆形式，約占癡呆疾病的60
?
80％。AD已成為世界性的重大公共衛(wèi)生問題之一。迄今，人們對AD的病因以及AD進展中的許多生理病理變化的了解非常有限，仍然沒有有效的治療手段來預防、阻滯或逆反AD疾病進程。
[0003]GSK
?
3是一種絲氨酸
?
蘇氨酸激酶，存在GSK3α(51kDa)和GSK3β(47kDa)兩種亞型。其中，腦內(nèi)的GSK
?
3β與多個神經(jīng)元信號通路密切相關。糖原合成酶激酶3β(GSK
?
3β)的失調(diào)在AD發(fā)病機制中起關鍵和核心作用。在AD病理學的研究中發(fā)現(xiàn)，GSK
?
3β過度激活引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化，導致神經(jīng)元纖維纏結和神經(jīng)元死亡。同時，GSK
?
3β通過影響早老素1(PS1)的功能和BACE
?
1介導的APP酶切作用參與淀粉樣蛋白的沉積，促進老年斑的產(chǎn)生。而且，氧化應激和神經(jīng)炎癥也與GSK
?
3β異常激活有關。因此，該激酶幾乎參與了所有導致AD發(fā)病的途徑。在過去20年里，有多種類型的用于AD治療的GSK
?
3β抑制劑被開發(fā)。目前，已有個別GSK
?
3抑制劑進入臨床實驗研究其抗AD的作用。其中，亞甲藍衍生物TRx0237(LMTM)在III期試驗中顯示出一定治療效果。小雜環(huán)噻二唑烷酮(TDZD)衍生物Tideglusib，處于臨床II期試驗，能有效改善認知和行為缺陷，并顯著降低tau蛋白磷酸化及β
?
淀粉樣蛋白沉積。因此，開發(fā)新型結構的性質(zhì)優(yōu)良的GSK
?
3β抑制劑有助于為AD治療提供新的策略。
[0004]與此同時，由于GSK
?
3β廣泛表達并參與某些關鍵的細胞生物學過程，這為藥物進行臨床前和臨床階段長期治療研究帶來重大毒理學挑戰(zhàn)。因此，目前亟需一種無創(chuàng)的、能夠在健康和病理條件下對人類腦部的GSK
?
3β的定量監(jiān)測手段來助力GSK
?
3β抑制劑作為AD治療藥物的臨床研發(fā)以及AD發(fā)病機制的進一步研究。正電子發(fā)射斷層顯像(PET)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷及病理研究中顯示出越來越重要的價值。目前，有十余種不同結構的靶向GSK
?
3β的PET示蹤劑被報道，只有個別GSK
?
3β示蹤劑在體內(nèi)表現(xiàn)出靶向性，同時靶向GSK
?
3β的PET顯像劑在AD模型中的研究數(shù)據(jù)還較少，在AD治療藥物研發(fā)中的潛在價值還有待挖掘。因此，靶向GSK
?
3β的AD腦PET顯像劑的研發(fā)還處于初步階段，新型結構的性質(zhì)優(yōu)良的GSK
?
3β示蹤劑的開發(fā)具有重要的科學意義和實際價值。

技術實現(xiàn)思路

[0005]本專利技術提供了一種靶向GSK
?
3β的酰胺吡啶噻唑類化合物，其與腦內(nèi)GSK
?
3β具有高親和力，能夠作為GSK
?
3β靶向抑制劑或GSK
?
3β靶向顯像劑，用于AD腦顯像、制備治療阿爾茨海默癥藥物、評估治療阿爾茨海默癥藥物的療效、以及用于阿爾茨海默癥的病理研究中。
[0006]首先，本專利技術提供了一種酰胺吡啶噻唑類化合物，如式(I)所示的化合物或其在藥
學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構體；
[0007][0008]其中，R1為OCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH2F或N(CH2)2CHF，R2為(OCH2CH2)
n
F或OCH2CH(CH2)2；n為1或2或3，且R1和R2中至少一項為含F(xiàn)基團。
[0009]作為本專利技術的一種優(yōu)選的實施方案，式(I)結構中的F為
18
F或
19
F。
[0010]作為本專利技術的一種優(yōu)選的實施方案，R1為OCH2CH3、NHCH3或N(CH3)2，且R2為(OCH2CH2)
n19
F或(OCH2CH2)
n18
F；n為1或2或3。
[0011]作為本專利技術的一種優(yōu)選的實施方案，R1為NHCH2CH
218/19
F或N(CH2)2CH
18/19
F，且R2為OCH2CH(CH2)2。
[0012]進一步，本專利技術還提供了上述酰胺吡啶噻唑類化合物的制備方法。
[0013]作為本專利技術的一種優(yōu)選的實施方案，
19
F化合物的制備方法包括：
[0014]按照反應方程式1制備：
[0015][0016]具體反應步驟包括：
[0017]化合物Ⅳ溶于DMF中，加入碳酸鉀和1
?
溴
?2?
氟乙烷，在85～95℃反應即得
Ⅱ?
1。將
Ⅱ?
1溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反應即得羧酸中間體
Ⅱ?
2；將
Ⅱ?
2溶于DMF中，加入HATU和DIPEA，以及NH2Me
·
HCl或NHMe2·
HCl，室溫反應即得
Ⅱ?
3；
[0018]或，按照反應方程式2制備：
[0019][0020]具體反應步驟包括：
[0021]化合物Ⅳ溶于丙酮中，加入碳酸鉀和18
?
冠醚
?
6，在85～95℃反應即得OTs中間體
Ⅱ?
4；將
Ⅱ?
4溶于THF中，加入TBAF，在65～75℃反應即得
Ⅱ?
5；然后按照合成羧酸中間體
Ⅱ?
2及目標產(chǎn)物
Ⅱ?
3的方法得到
Ⅱ?
6；
[0022]或，按照反應方程式3制備：
[0023][0024]具體反應步驟包括：
[0025]將V溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反應即得羧酸中間體
Ⅲ?
1；將
Ⅲ?
1溶于DMF中，加入2
?
氟乙胺或3
?
氟
?
氮雜環(huán)丁烷、以及HATU和DIPEA，室溫反應即得
Ⅲ?
2。
[0026]作為本專利技術的一種優(yōu)選的實施方案，
18
F標記化合物的制備方法包括：...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種酰胺吡啶噻唑類化合物，其特征在于，如式(I)所示的化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構體；其中，R1為OCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH2F或N(CH2)2CHF，R2為(OCH2CH2)
n
F或OCH2CH(CH2)2；n為1或2或3，且R1和R2中至少一項為含F(xiàn)基團。2.根據(jù)權利要求1所述的酰胺吡啶噻唑類化合物，其特征在于，式(I)結構中的F為
18
F或
19
F。3.根據(jù)權利要求2所述的酰胺吡啶噻唑類化合物，其特征在于，R1為OCH2CH3、NHCH3或N(CH3)2，且R2為(OCH2CH2)
n19
F或(OCH2CH2)
n18
F；n為1或2或3。4.根據(jù)權利要求2所述的酰胺吡啶噻唑類化合物，其特征在于，R1為NHCH2CH
218/19
F或N(CH2)2CH
18/19
F，且R2為OCH2CH(CH2)2。5.權利要求1所述酰胺吡啶噻唑類化合物的制備方法，其特征在于，包括：按照反應方程式1制備：具體反應步驟包括：化合物Ⅳ溶于DMF中，加入碳酸鉀和1
?
溴
?2?
氟乙烷，在85～95℃反應即得
Ⅱ?
1；將
Ⅱ?
1溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反應即得羧酸中間體
Ⅱ?
2；將
Ⅱ?
2溶于DMF中，加入HATU和DIPEA，以及NH2Me
·
HCl或NHMe2·
HCl，室溫反應即得
Ⅱ?
3；或，按照反應方程式2制備：具體反應步驟包括：化合物Ⅳ溶于丙酮中，加入碳酸鉀和18
?
冠醚
?
6，在85～95℃反應即得OTs
中間體
Ⅱ?
4；將
Ⅱ?
4溶于THF中，加入TBAF，在65～75℃反應即得
Ⅱ?
5；然后按照合成羧酸中間體
Ⅱ?
2及目標產(chǎn)物
Ⅱ?
3的方法得到
Ⅱ?
6；或，按照反應方程式3制備：具體反應步驟包括：將V溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反應即得羧酸中間體
Ⅲ?
1；將
Ⅲ?
1溶于DMF中，加入2
?
氟乙胺或3
?
氟
?
氮雜環(huán)丁烷、以及HATU和DIPEA，室溫反應即得
Ⅲ?
2。6.權利要求3所述酰胺吡啶噻唑類化合物的制備方法，其特征在于，包括：按照反應方程式4制備：具體反應步驟包括：化合物Ⅳ溶于DMF中...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：賈建華，
申請(專利權)人：重慶醫(yī)科大學，
類型：發(fā)明
國別省市：