前列腺素E合成酶抑制劑及使用其的方法技術

本發明專利技術提供可以抑制微粒體前列腺素E合酶

【技術實現步驟摘要】
前列腺素E合成酶抑制劑及使用其的方法
[0001]相關申請
[0002]本申請是申請日為2017年6月28日、中國專利申請號為201780040636.0且專利技術名稱為“前列腺素E合成酶抑制劑及使用其的方法”的中國專利申請的分案申請，并且本申請要求2016年6月28日提交的美國第62/355,739號臨時專利申請的權益，其全部公開內容通過引用整體并入本文。


[0003]本專利技術公開的主題涉及前列腺素E合酶(PGES)抑制劑，特別是微粒體PGES
?
1(mPGES
?
1)抑制劑。本專利技術公開的主題的實施方案還涉及使用mPGES
?
1抑制劑治療有需要的個體的炎性病癥的方法。

技術介紹

[0004]前列腺素E2(PGE2)是具有多種生物活性的最重要的前列腺素類之一。1PGE2的生物合成途徑已被充分表征并涉及三種連續的酶促作用。2該途徑的第一步涉及通過磷脂酶A2(PLA2)的作用釋放來自膜的花生四烯酸。2然后通過環氧合酶COX
?
1或COX
?
2的作用將AA轉化為前列腺素H2(PGH2)。2最后，PGH2通過末端前列腺素E合酶(PGES)酶，3特別是微粒體PGES
?
1(mPGES
?
1)4的作用被轉化為PGE2。已知mPGES
?
1與COX
?25
?6偶聯并在大量病癥中起關鍵作用，所述病癥包括炎癥、關節炎、發熱、疼痛、癌癥、中風、骨病。7?<br/>13
人類mPGES
?
1已被公認為上述疾病的下一代療法的有希望的目標。
14
[0005]目前可獲得的非甾體抗炎藥(NSAID)抑制環氧酶(COX)
?
1或COX
?
2或兩者。
15
這些抑制劑具有幾種有害的副作用，包括潰瘍、胃腸道內出血或心血管事件的風險增加。
16
由于副作用引起的羅非昔布(Vioxx)的召回進一步突出了開發改進的、更安全的抗炎藥物的必要性。
15
COX抑制劑可防止PGH2下游的所有前列腺素的產生，從而導致大量的問題。例如，據報道阻斷前列腺素
?
I2(PGI2)的產生在心血管事件中發揮作用。
17
與COX抑制不同，末端mPGES
?
1抑制只會阻止PGE2的產生而不影響包括PGI2的其他前列腺素的正常產生。報告的敲除研究發現mPGES
?
1是炎癥(pyresis)中的中心轉換因素(central switch)。
18
mPGES
?
1敲除研究還顯示膠原誘導的關節炎模型中炎癥反應減少。
19
據報道，與COX
?
2相比，mPGES
?
1缺陷型小鼠存活、可育且具有正常表型。據報道，在mPGES
?
1無效小鼠中誘導的缺血性中風顯示梗死面積和體積明顯減少。
10,14
因此，預期mPGES
?
1抑制劑保留作為COX抑制劑的抗炎作用而沒有COX抑制劑的副作用。
[0006]盡管預期mPGES
?
1抑制劑是潛在有價值的治療劑，但在實驗篩選工作中很少發現mPGES
?
1的抑制劑。發現COX
?
2抑制劑NS
?
398、5
?
脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制劑MK
?
886和另一種NSAID舒林酸的活性代謝物抑制mPGES
?
1，IC
50
分別為20、1.6和80μM。
20
?
21,22
據報道，白三烯C4可能通過與谷胱甘肽(GSH)競爭以微量IC
50
抑制mPGES
?
1。
20
除了小分子外，
23
據報道有幾種多元不飽和脂肪酸和穩定的PGE2類似物抑制mPGES
?
1。
24
Riendeau 22
最近報道了一系列基于MK
?
886支架(FLAP抑制劑)合成的mPGES
?
1抑制劑。不幸的是，所有這些抑制劑對測
試的活細胞中的mPGES
?
1都沒有足夠的效力。
[0007]因此，仍然需要更有效抑制mPGES
?
1的新化合物。還需要不具有上述問題的治療炎性病癥的方法。然而，已知的mPGES
?
1抑制劑效果不充分，并且已知的抗炎劑與許多不良副作用有關，例如潰瘍和胃腸道出血。因此，非常需要更有效抑制mPGES
?
1活性并因此能夠治療炎性病癥的新化合物。

技術實現思路

[0008]本專利技術公開的主題滿足上述需求中的一些或全部，這在研究本文中提供的信息后對本領域普通技術人員而言將變得很明顯。
[0009]本專利技術描述當前公開的主題的若干實施方案，并且在許多情況下列出了這些實施方案的變型和替換。該
技術實現思路
僅是眾多不同實施方案的示例。提及給定實施方案的一個或多個代表性特征同樣是示例性的。這樣的實施方案通常可以存在或不存在所提及的特征；同樣地，無論是否在本專利技術中列出，這些特征可以應用于本專利技術公開主題的其他實施方案。為避免過度重復，本專利技術未列出或建議此類特征的所有可能組合。
[0010]在一些實施方案中，本專利技術公開的主題包括下式的化合物：
[0011][0012]或其藥學上可接受的鹽；其中R1選自H、鹵素、Me、OMe、OEt、NO2、OH，以及與其所連接的環一起形成的雙環體系；其中R2為烷基；其中R3選自H和Me；以及其中X選自O或S。在一個實施方案中，R1選自：H、Cl、Br、I、Me、OMe、OEt、NO2、OH，以及與其所連接的環一起形成的雙環體系。在另一個實施方案中，R2選自：
[0013][0014][0015]在進一步的實施方案中，該化合物包括選自以下的化學式：
[0016][0017][0018][0019]在一些實施方案中，本專利技術公開的主題包括下式的化合物：
[0020][0021]或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自H、烷基、烷基鹵素、醚和羧酸；其中R2選自H、鹵素、炔烴和芳香族基團；以及其中R3選自H、羧基、羧酸和烷基。在一個實施方案中，R1選自：
[0022][0023][0024]在另一個實施方案中，R2選自：
[0025][0026]在進一步的實施方案中，R3選自：
[0027][0028]在一些實施方案中，該化合物包括選自以下的化學式：
[0029][0030][0031][0032][0033]在一些實施方案中，本專利技術公開的主題包括下式的化合物：
[0034][0035]或本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.下式的化合物：(a)或其藥學上可接受的鹽；其中R1選自H、烷基、鹵代烷基、醚和羧酸；其中R2選自H、鹵素、炔基和芳香族基團；以及其中R3選自H、羧基、羧酸和烷基；或(b)或其藥學上可接受的鹽；其中R選自脂肪族側鏈和烷基；其中X選自H、NO2、Br和OMe；以及其中R'和R”獨立地選自CN、COOH、COOEt、CONH2和NO2。2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1選自：H、H、H、
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R2選自：H、H、4.根據權利要求1所述的化合物，其中R3選自：H、5.根據權利要求1所述的化合物，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：戰長國，鄭方，丁凱，周子元，
申請(專利權)人：肯塔基大學研究基金會，
類型：發明
國別省市：