含鋰化合物在腫瘤治療中的用途制造技術

本發明專利技術涉及含鋰化合物在腫瘤治療中的用途。具體地，本發明專利技術涉及含鋰化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。治療腫瘤的藥物中的用途。

【技術實現步驟摘要】
含鋰化合物在腫瘤治療中的用途


[0001]本專利技術涉及腫瘤治療的
具體地，本專利技術涉及含鋰化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

技術介紹

[0002]癌癥是當前全球重要的公共衛生問題，其發病率和死亡人數皆呈逐年上升趨勢。如何為惡性腫瘤病人提供最佳治療手段，成為社會發展的迫切需求。目前臨床抗腫瘤治療仍以傳統手術治療、放療和化療為主。不同治療方案的治療效果不同，對機體的損傷或者副作用大小不一。近年來興起的“腫瘤免疫療法”展現了前所未見的臨床療效，相比于傳統的腫瘤治療手段，免疫療法具有更強的靶向性，低毒副作用，但臨床上僅少數患者獲益。持續高發的癌癥對抗腫瘤產品的要求越來越高，中國原研且國際領先的腫瘤治療技術成果亦亟待轉化。對于腫瘤患者而言，腫瘤特異性CD8
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T細胞的激活和維持是抗腫瘤免疫成功的關鍵，但腫瘤微環境中存在著大量的免疫抑制性細胞亞群如調節性T細胞(Treg)、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、髓源性抑制細胞(MDSC)，抑制性分子如PD
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1、CTLA
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4、IL
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10、TGF
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β以及免疫抑制性代謝產物如乳酸、犬尿氨酸等，共同抑制了抗腫瘤CD8
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T細胞的識別、激活、增殖以及效應等功能，進而造成免疫療法的效果降低甚至無效。
[0003]代謝和細胞的存活，增殖以及功能等重要生物學事件密切相關。瓦博格效應(Warburg effect)是腫瘤細胞乃至激活的免疫細胞的共同代謝特征，即在有氧的條件下，腫瘤細胞仍然以糖酵解為主要代謝模式，從而產生大量的代謝副產物——乳酸，其在腫瘤微環境中濃度可達到40mM甚至更高。研究證明，腫瘤微環境中的乳酸通過促進Treg功能，DC抗原提呈，上調T細胞PD1表達和M2型腫瘤相關巨噬細胞極化、抑制抗腫瘤CD8
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T細胞功能等而發揮促進腫瘤發生發展的作用。在惡性腫瘤患者中，較高水平的乳酸與腫瘤組織浸潤性CD8
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T細胞數量的減少和預后不良緊密相關。因此，腫瘤微環境中的乳酸是一種關鍵的免疫檢查點分子，是新一代腫瘤免疫治療的潛在靶點。
[0004]值得注意的是，盡管有免疫抑制作用，乳酸在生理上還是一種重要的能量分子，通過Cori循環或直接氧化進行糖異生，是機體最為優先利用的能量形式之一，甚至高于葡萄糖。這提示我們，微環境中的乳酸可為免疫細胞提供能量從而增強其抗腫瘤功能。換言之，促進T細胞對乳酸的攝取和利用，可能是一種潛在的抗腫瘤免疫治療方案。因此，我們尋找到一種藥理和毒理作用明確的臨床藥物，其不僅可以減輕乳酸對腫瘤反應性CD8
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T細胞的抑制，還可以通過動員乳酸在線粒體的氧化，減少乳酸對腫瘤特異性T細胞的抑制并為其提供能量從而增強其抗腫瘤效應。

技術實現思路

[0005]在第一方面，本專利技術提供了含鋰化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途；具體地，本專利技術的含鋰化合物通過促進腫瘤特異性CD8
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T細胞對微環境中乳酸的利用、增強CD8
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T細胞的抗腫瘤功能而發揮治療腫瘤的作用。
[0006]在具體的實施方案中，本專利技術的含鋰化合物選自碳酸鋰、氯化鋰、氫氧化鋰、正丁基鋰、硫酸鋰、枸櫞酸鋰和乳清酸鋰。
[0007]另一方面，本專利技術提供了含鋰化合物在增強基于T細胞的腫瘤免疫治療中的用途。
[0008]具體地，本專利技術中提供了含鋰化合物在制備用于增強免疫檢查點抑制劑和/或過繼T細胞治療的藥物中的用途。
[0009]免疫檢查點抑制劑可通過阻斷腫瘤微環境中的免疫抑制信號，恢復免疫細胞的功能發揮抗腫瘤作用。
[0010]如本文所用，免疫檢查點抑制劑包括但不限于抑制CTLA
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4、PD
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1或作為其配體的PD
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L1等免疫檢查點分子組的功能的分子。
[0011]具體地，本專利技術提供了含鋰化合物在制備用于增強PD
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1抗體的抗腫瘤活性的藥物中的用途。
[0012]在一個實施方案中，所述含鋰化合物選自碳酸鋰、氯化鋰、氫氧化鋰、正丁基鋰、硫酸鋰、枸櫞酸鋰或乳清酸鋰，以及其他藥學上可使用或者已經使用的含鋰化合物。
[0013]在一個實施方案中，所述含鋰化合物配置為通過口服、皮內、皮下、腹膜內或靜脈注射施用的劑型。
[0014]在一個實施方案中，所述PD
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1抗體包括但不限于：納武單抗和派姆單抗。
[0015]另一方面，本專利技術提供了一種抗腫瘤的藥物組合物，其包含含鋰化合物和PD
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1抗體，任選地，所述含鋰化合物和PD
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1抗體可以分別存在于不同的制劑中。
[0016]在進一步的實施方案中，本專利技術的含鋰化合物可用于治療任何的實體癌以及血液癌。例如可舉出頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊、膽管癌、胰臟癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前立腺癌、睪丸癌、骨軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、白血病、宮頸癌、皮膚癌、腦腫瘤、黑色素瘤等。
[0017]在另一方面，本專利技術提供了一種治療腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的含鋰化合物，優選地，向所述受試者進一步施用基于T細胞的腫瘤免疫治療，更優選地，所述基于T細胞的腫瘤免疫治療選自免疫檢查點抑制劑和/或過繼T細胞治療，最優選地，所述免疫檢查點抑制劑和/或過繼T細胞治療與含鋰化合物同時、相繼或分開施用。
[0018]如本文所用術語“治療”包括在受試者如人中治療本文所述的疾病或病癥，并且包括：(i)抑制疾病或病癥，即阻止其發生；(ii)緩解疾病或病癥，即引起病癥消退；(iii)減緩疾病的進展；和/或(iv)抑制、緩解或減緩疾病或病癥的一種或多種癥狀的進展。
[0019]術語“患者”、“受試者”、“個體”等在本文中可互換使用，并且無論是體外還是原位，是指可適用于本文所述的方法的任何動物或其細胞。在某些非限制性實施方案中，患者、受試者或個體是人。
[0020]為了更詳細的說明本專利技術，本說明書提供了下列具體實施方案，并結合附圖說明這些具體實施方案，但本公開的方案并非僅限于此。
附圖說明
[0021]圖1顯示在腫瘤接種后第14、21和28天后乳酸水平逐漸增加；圖1的A顯示腫瘤間液中的乳酸水平；圖1的B顯示細胞內的乳酸水平，腫瘤浸潤淋巴細胞胞內乳酸較脾臟與淋巴
結逐漸增加。
[0022]圖2顯示乳酸以劑量依賴性方式顯著抑制CD8
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T細胞的激活和增殖，顯著促進CD8
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T細胞的凋亡；圖2的A顯示LA以劑量依賴性方式下調CD25；圖2的B顯示LA以劑量依賴性方式下調效應分子IL
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2、IFN
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γ和TNF
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α的mRNA表達；圖2的C顯示LA以劑量依賴性方式下調效應分子IL
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2、IFN
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.含鋰化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。2.含鋰化合物在制備用于增強免疫檢查點抑制劑和/或過繼T細胞治療的藥物中的用途。3.含鋰化合物與免疫檢查點抑制劑組合在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。4.根據權利要求1
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3中任一項所述的用途，其中所述含鋰化合物選自碳酸鋰、氯化鋰、氫氧化鋰、正丁基鋰、硫酸鋰、枸櫞酸鋰和乳清酸鋰中的一種或多種。5.根據權利要求2或3所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑選自抗PD
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1抗體、抗PD
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L1抗體、抗CTLA
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4抗體和抗LAG
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3抗體。6.根據權利要求1
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3中任一項所述的用途，其中所述腫瘤選自頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊、膽管癌、胰臟癌、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：黃波，
申請(專利權)人：中國醫學科學院基礎醫學研究所，
類型：發明
國別省市：