一種異噁唑啉類殺蟲劑及其中間體的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體的合成方法，本發明專利技術采用介孔材料負載的復合過渡金屬氧化物反應催化氧化1,3

【技術實現步驟摘要】
一種異噁唑啉類殺蟲劑及其中間體的合成方法


[0001]本專利技術涉及化工領域，具體的說，涉及一種異噁唑啉類殺蟲劑及其中間體的合成方法。

技術介紹

[0002]異噁唑啉類殺蟲劑是一類γ
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氨基丁酸(GABA)門控氯離子通道的阻滯劑,對哺乳動物神經元和節肢動物神經元具有顯著的選擇性。類似的殺蟲劑如林丹和狄氏劑已在世界范圍內被禁用,相對而言，異噁唑啉類新型殺蟲劑具有對哺乳動物安全、殺蟲活性較高等特性。近年來,該藥已被應用于犬、貓體外寄生蟲病臨床治療。目前已上市的此類殺蟲劑包括氟雷拉納、阿福拉納、沙羅拉納以及洛替拉納等。
[0003]異噁唑啉環作為此類殺蟲劑的核心母核，一般通過1,3
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偶極環加成反應構建，包括分子間和分子內的環加成方法，參見《中國獸藥雜志》2020,54(11):72
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78的相關文獻綜述及參考文獻。環加成的工藝一般包括：醛和羥胺縮合成醛肟，醛肟經N
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氯代丁二酰亞胺氯化，堿脫去一分子氯化氫，再用堿脫氯化氫，形成1,3
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偶極子，和取代苯乙烯發生[3+2]環加成得到異噁唑啉環，如式3所示：
[0004][0005]上述合成不僅僅合成步驟長，NCS及堿脫酸均造成大量三廢。因此，有些文獻采用了醛肟用氧化劑脫氫形成式3中的1,3
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偶極子的方法，如專利CN113461653B中實施例4采用有機高碘化物
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羥基(甲苯磺酰氧基)碘化苯為氧化劑，50℃氧化1,3
?/>偶極環加成制備氟雷
拉納中間體，然而眾所周知，有機高碘氧化劑存在巨大的安全危險，同時也產生大量有機物三廢，原子經濟性差，分離純化不易。2017年湖北工業大學黃道友學位論文《新型獸藥Fluralaner的合成工藝研究》報道了以碘化鉀與過硫酸氫鉀復合鹽(Oxone)為氧化劑，目的同樣是原位產生高碘化合物，室溫氧化1,3
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偶極環加成制備氟雷拉納中間體，產物需要過柱純化，反應收率及純度相對較低。Oxone即使在干燥低溫的條件下儲存，每月都會有1％的活性成分損耗，分解生成氧氣并放熱，極易爆炸。因此反應同樣存在巨大的安全危險，同時也產生大量無機物三廢，原子經濟性差。

技術實現思路

[0006]本專利技術的目的在于，針對現有技術合成異噁唑啉類殺蟲劑及其中間體工藝中存在的缺點，提供一種新的異噁唑啉類殺蟲劑及其中間體的合成方法，該合成方法為催化氧化1,3
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偶極環加成方法。其技術方案如下：
[0007]一種異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體的合成方法，包括：
[0008]在介孔材料負載的復合過渡金屬氧化物的催化下，芳基甲醛肟衍生物與1
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三氟甲基苯乙烯衍生物在氧化劑的作用下進行分子間環加成反應，得到所述的異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體；或者
[0009]在介孔材料負載的復合過渡金屬氧化物的催化下，1
?
芳基
?3?
三氟甲基
?3?
苯基丙烯酮肟衍生物在氧化劑的作用下進行分子內環加成反應，得到所述的異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體；
[0010]反應式如下：
[0011][0012]其中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基或者C1～C6烷基；
[0013]Ar為取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的萘基、取代或者未取代的五元雜環芳基；
[0014]所述苯基、萘基或者五元雜環芳基上的取代基為C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素、
三氟甲基、C1～C5烷氧羰基或者中的一個或者多個。
[0015]以分子間環加成反應為例，反應過程如下，芳基甲醛肟衍生物在氧化劑作用下脫去一分子氫氣形成1,3
?
偶極子，然后與1
?
三氟甲基苯乙烯衍生物發生1.3
?
偶極環加成反應，制備得到異噁唑啉類殺蟲劑及其中間體。
[0016]作為優選，R1和R2獨立地選自氫、F、Cl、Br、三氟甲基或者甲基；
[0017]Ar為取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的萘基、取代或者未取代的呋喃基、取代或者未取代的噻吩基；
[0018]所述苯基、萘基、呋喃基或者噻吩基上的取代基為甲基、甲氧基、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧羰基或者中的一個或者多個。
[0019]作為優選，所述的異噁唑啉類殺蟲劑為以下化合物中的一種：
[0020][0021]作為優選，所述的介孔材料為SBA
?
15或者KIT
?
6；
[0022]所述的復合過渡金屬氧化物所含有的金屬元素為銅、鉻、鈷、錳、鋅中的任意兩種。
[0023]作為優選，所述的介孔材料負載的復合過渡金屬氧化物為CoCr2O4@SBA
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15、CuCo2O4@SBA
?
15、CuMn2O4@KIT
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6或ZnCo2O4@KIT
?
6。
[0024]作為優選，所述的氧化劑為氧氣、雙氧水或叔丁基過氧化氫。
[0025]作為優選，所述的分子間環加成反應或分子內環加成反應的溫度為20～30℃，反應時間為2～10小時。
[0026]作為優選，所述的分子間環加成反應或分子內環加成反應在以下溶劑中的一種中進行：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃或乙腈。
[0027]同現有技術相比，本專利技術的有益效果在于：
[0028]在介孔材料負載的復合過渡金屬氧化物催化下，用相對綠色安全的氧化劑如氧氣、雙氧水、叔丁基過氧化氫等氧化芳基醛肟形成1,3
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偶極子，和取代苯乙烯發生一鍋法環
加成反應，制備得到異噁唑啉類殺蟲劑及其中間體。催化劑用量低，易于分離套用，而且可以多次循環套用。反應溫度為室溫，安全性高，兩次獲得諾貝爾化學獎的Sharpless在其首次獲獎工作―Sharpless環氧化反應中明確指出，叔丁基過氧化氫是最穩定的過氧化物之一。氧氣、雙氧水氧化醛肟脫氫反應形成一分子水，而叔丁基過氧化氫形成叔丁醇和水，可以為環加成反應的溶劑，易于回收套用，工藝的三廢排放少。對比實驗證明，介孔材料負載的單一過渡金屬氧化物催化效果不佳。本技術方案規避了原工藝采用NCS氯化/堿脫氯化氫產生的三廢排放及合成路線長問題，以及有機高碘氧化物或者Oxone氧化環加成的三廢排放和安全風險。同時產物純化規避了Oxone氧化環加成的過柱純化問題，易于放大生產。
附圖說明
[0029]圖1為SBA
?
15和代表性催化劑CoCr2O4@SBA
?
15的XRD譜圖；
[0030]圖2為代表性催化劑CoCr2O4@SBA
?
15的XPS全譜及Cr、Co元素的精細譜；
[0031]圖3為實施例2氟雷拉納中間體產物核磁氫譜；
[0032]圖4為實施例2氟雷拉納中間體產物液相色譜本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體的合成方法，其特征在于，包括：在介孔材料負載的復合過渡金屬氧化物的催化下，芳基甲醛肟衍生物與1
?
三氟甲基苯乙烯衍生物在氧化劑的作用下進行分子間環加成反應，得到所述的異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體；或者在介孔材料負載的復合過渡金屬氧化物的催化下，1
?
芳基
?3?
三氟甲基
?3?
苯基丙烯酮肟衍生物在氧化劑的作用下進行分子內環加成反應，得到所述的異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體；反應式如下：1.分子間環加成2.分子內環加成其中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基或者C1～C6烷基；Ar為取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的萘基、取代或者未取代的五元雜環芳基；所述苯基、萘基或者五元雜環芳基上的取代基為C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素、三氟甲基、C1～C5烷氧羰基或者中的一個或者多個。2.根據權利要求1所述的異噁唑啉類殺蟲劑或其中間體的合成方法，其特征在于，R1和R2獨立地選自氫、F、Cl、Br、三氟甲基或者甲基；Ar為取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的萘基、取代或者未取代的呋喃基、取代或者未取代的噻吩基；所述苯基、萘基、呋喃基或者噻吩基上的取代基為甲基、甲氧基、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧羰基或者中的一個或者多個。3.根據權利...

【專利技術屬性】
技術研發人員：趙勝賢，于雯清，金龍，劉月清，陽學文，孔卓，韋海蕓，
申請(專利權)人：寧波大學科學技術學院，
類型：發明
國別省市：