一種合成卡培他濱連續(xù)操作的新方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種合成卡培他濱操作的新方法，其特征在于從５－氟胞嘧啶起，經(jīng)酰化、縮合和水解合成卡培他濱。這樣的反應(yīng)順序更合理。三步連續(xù)操作，操作簡化、收率高、成本低、污染少。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)
，具體是關(guān)于。
技術(shù)介紹
重要抗癌藥卡培他濱有幾種合成方法，其中最常用的是以5-氟胞嘧啶為起始原料的方法，按反應(yīng)順序的不同，這種方法又分為二種 方法一 參考文獻(xiàn)US 5742949 US 2005 137392 WO 2008 145403 US 2009 209754 由于1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖的價(jià)格遠(yuǎn)高于其它原料，這種方法第一步就用1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖，因而消耗較高，成本增加，這是這種方法的缺點(diǎn)。 方法二 參考文獻(xiàn) WO 2005 080351 WO 2009 071726 這種方法第二步才用1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖，用量減少，比方法一合理。但文獻(xiàn)中三步反應(yīng)分別操作，要經(jīng)過二個(gè)中間體的分離，損失較大，收率較低，操作較繁瑣，溶劑用量大，蒸餾回收次數(shù)多，成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是一種以5-氟胞嘧啶為原料的合成卡培他濱一鍋連續(xù)操作的新方法，反應(yīng)為 這種方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)順序更合理，因?yàn)?，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖價(jià)格高于其它原料，不在第一步而在第二步用1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖可降低成本。這種方法的另一優(yōu)點(diǎn)是一鍋連續(xù)操作，不分離中間體，操作簡化，溶劑減少，溶劑蒸餾回收也減少，減少了中間體損失，提高了收率，從而進(jìn)一步降低成本。 這種方法的第一步反應(yīng)是5-氟胞嘧啶與氯甲酸正戊酯的氨基酰化反應(yīng)，二者摩爾比為1∶1.0～1.5，最佳為1∶1.2～1.3；反應(yīng)需加堿，為吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一種，堿與5-氟胞嘧啶的摩爾比為1∶1.0～1.5，最佳為1∶1.0～1.2；反應(yīng)用溶劑為二氯甲烷或二氯乙烷，溶劑與5-氟胞嘧啶的投料比為1～10∶1(V/W)，最佳為2～5∶1(V/W)，反應(yīng)溫度為-5～25℃。 這種方法的第二步反應(yīng)是第一步產(chǎn)物與1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖的縮合反應(yīng)，5-氟胞嘧啶與1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖的摩爾比為1∶0.8～1.0，最佳為1∶0.9；反應(yīng)要用六甲基二硅氮烷，它與5-氟胞嘧啶的摩爾比為0.5∶1；還要用無水四氯化錫，它與5-氟胞嘧啶的摩爾比為1～1.5∶1，最佳為1.2∶1。反應(yīng)溶劑先為甲苯，甲苯與5-氟胞嘧啶配比為2～5∶1(V/W)，最佳為3～4∶1(V/W)，還要用二氯甲烷或二氯乙烷，其與5-氟胞嘧啶配比為10～15∶1(V/W)，最佳為12～13∶1(V/W)。這步反應(yīng)先是上一步產(chǎn)物加六甲基二硅氮烷和甲苯回流數(shù)小時(shí)，蒸干甲苯，再加二氯甲烷或二氯乙烷、1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖和無水四氯化錫反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5～0℃。 這種方法第三步為水解反應(yīng)，直接用第二步反應(yīng)產(chǎn)物的二氯甲烷或二氯乙烷溶液。水解需加堿，為氫氧化鈉或氨水，堿與5-氟胞嘧啶摩爾比為1～5∶1，最佳為2～3∶1；還要加醇，為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，醇與5-氟胞嘧啶配比為1～10∶1(V/W)，最佳為2～5∶1(V/W)；也要加水，水與5-氟胞嘧啶配比為5～20∶1(V/W)，最佳為5～10∶1(V/W)，反應(yīng)溫度為-20～20℃，最佳為-10～0℃。 三步反應(yīng)總收率(以5-氟胞嘧啶計(jì))為70～80％。 上述反應(yīng)完成后得到卡培他濱粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶得卡培他濱精制品。 具體實(shí)施例方式 例1 5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL，攪拌溶解。加吡啶30mL(29.1g，0.37mol)，冷卻到-5℃，滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g，0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液，滴加時(shí)溫度在-5～0℃，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水100mL，攪拌30分鐘，分出有機(jī)層，水層用100mL二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，用100mL×2水洗，無水硫酸鈉干燥。 蒸去二氯甲烷，殘留物加150mL甲苯，六甲基二硅氮烷32mL(24.3g，0.15mol)，攪拌加熱回流至全部溶解。在65℃減壓蒸干，加入二氯甲烷500mL、1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖70.0g(0.27mol)，冷卻到-5℃，滴加無水四氯化錫38mL(84.4g，0.32mol)，滴加溫度為-5～0℃，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入碳酸氫鈉150g，冰冷下慢慢滴入50mL水，室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去不溶物，濾餅用二氯甲烷洗(150mL×2)，濾液和洗液合并分去水層，有機(jī)層用4％碳酸氫鈉洗(150mL×2)，再150mL水洗。 上述二氯甲烷溶液加甲醇100mL，冷卻到-10℃，滴加1M氫氧化鈉溶液600mL，滴加溫度為-10-0℃，滴畢再冷卻攪拌半小時(shí)。冷卻下滴入濃鹽酸調(diào)pH為5～6。分去水層，有機(jī)層100mL×2水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得卡培他濱粗品。用乙酸乙酯重結(jié)晶得卡培他濱精制品80.0g，總收率74.2％(以5-氟胞嘧啶計(jì))。mp110-20℃。 1HNMR(DMSO-d6)0.88(3H，t)，1.30～1.37(7H，m)，1.58～1.63(2H，m)，3.68(1H，dd)，3.89(1H，dd)，4.08(3H，m)，5.01(1H，d)，5.37(1H，d)，5.67(1H，d)，8.00(1H，s，br)，10.49(1H，s，br)。 例2 5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯乙烷100mL，攪拌溶解。加吡啶30mL(29.1g，0.37mol)，冷卻到-5℃，滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g，0.37mol)在50mL二氯乙烷中的溶液，滴加時(shí)溫度在-5～0℃，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水100mL，攪拌30分鐘，分出有機(jī)層，水層用100mL二氯乙烷提取，合并有機(jī)層，用100mL×2水洗，無水硫酸鈉干燥。 蒸去二氯乙烷，殘留物加150mL甲苯，六甲基二硅氮烷32mL(24.3g，0.15mol)，攪拌加熱回流至全部溶解。在65℃減壓蒸干，加入二氯乙烷500mL、1，2，3-三乙酰-5-脫氧-D-核糖70.0g(0.27mol)，冷卻到-5℃，滴加無水四氯化錫38mL(84.4g，0.32mol)，滴加溫度為-5～0℃，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入碳酸氫鈉150g，冰冷下慢慢滴入50mL水，室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去不溶物，濾餅用二氯乙烷洗(150mL×2)，濾液和洗液合并分去水層，有機(jī)層用4％碳酸氫鈉洗(150mL×2)，再150mL水洗。 上述二氯乙烷溶液加甲醇100mL，冷卻到-10℃，滴加1M氫氧化鈉溶液600mL，滴加溫度為-10-0℃，滴畢再冷卻攪拌半小時(shí)。冷卻下滴入濃鹽酸調(diào)pH為5～6。分去水層，有機(jī)層100mL×2水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得卡培他濱粗品。用乙酸乙酯重結(jié)晶得卡培他濱精制品78g，總收率72.4％(以5-氟胞嘧啶計(jì))。 例3 5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL，攪拌溶解。加吡啶30mL(29.1g，0.37mol)，冷卻到-5℃，滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g，0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液，滴加時(shí)溫度在-5～0℃，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水100mL，攪拌3本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種合成卡培他濱連續(xù)操作的新方法，其特征在于由５－氟胞嘧啶起，先與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，再與１，２，３－三乙酰－５－脫氧－Ｄ－核糖反應(yīng)，最后水解。三步反應(yīng)一鍋連續(xù)操作，不分離中間體，從而簡化了操作，降低了消耗和成本。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：武衛(wèi)，唐磊，朱晶晶，張榮久，曹慶先，
申請(專利權(quán))人：江蘇吳中蘇藥醫(yī)藥開發(fā)有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：84[中國|南京]