地西他濱（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）的合成制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種以高產(chǎn)率和純度制備地西他濱（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）的受保護(hù)前體以及地西他濱終產(chǎn)物的方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及地西他濱(Decitabine)(也稱為2'-脫氧_5_氮雜胞苷；5_氮雜-2 ‘-脫氧胞苷；DAC ；4-胺基-1-(2-脫氧-β -D-赤-戊呋喃糖基)_1，3，5_三嗪-2 (IH)-酮)API (活性醫(yī)藥成份)的合成，其在調(diào)配后即以可注射形式用于治療骨髓發(fā)育不良綜合癥(MDS)。此外，業(yè)內(nèi)正在研究地西他濱在其它疾病中的應(yīng)用，例如AML、CML、干細(xì)胞移植、鐮狀細(xì)胞貧血及地中海貧血。本專利技術(shù)是合成地西他濱的方法。具體來(lái)說(shuō)，在一個(gè)實(shí)施例中，本專利技術(shù)涉及一組可用于合成地西他濱前體(對(duì)-C1-BZ-IM4)的反應(yīng)條件，其本身所具有的某一品質(zhì)使其可用于合成地西他濱且產(chǎn)率高于使用相關(guān)合成方法的先前文獻(xiàn)方法可達(dá)成者。本專利技術(shù)方法提供適合人類使用的原料藥地西他濱，其不含金屬殘余物(這是其它公開(kāi)方法的失敗之處)且具有工業(yè)經(jīng)濟(jì)性。
技術(shù)介紹
相對(duì)于文獻(xiàn)(例如，有機(jī)化學(xué)期刊(J. Org. Chem.)，1974，39，3672-3674和有機(jī)化學(xué)期刊，1986，51，3211-3213)中的其它方法，本專利技術(shù)制備地西他濱的最終前體 (對(duì)-C1-BZ-IM4)的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是在關(guān)鍵的碳水化合物(受保護(hù)2-脫氧-核糖衍生物)與堿 (受保護(hù)5-氮雜胞嘧啶)的偶合步驟中使用非金屬路易士酸(Lewis acid)TMS-三氟甲磺酸酯或布氏酸(Br0nstedacid)三氟甲磺酸來(lái)代替本身具有毒性的四氯化錫。在此類偶合方法中使用標(biāo)準(zhǔn)路易士酸四氯化錫可導(dǎo)致最終原料藥被錫殘余物污染并導(dǎo)致難以處理廢物流。相對(duì)于文獻(xiàn)(有機(jī)化學(xué)期刊，1970，35，491-4%)中的另一地西他濱方法，本專利技術(shù)的另一優(yōu)勢(shì)是使用這些催化劑允許在較短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行關(guān)鍵的碳水化合物與堿的偶合反應(yīng)步驟。 此外，所述方法也無(wú)需使用柱色譜法、制備型薄層色譜法或分級(jí)結(jié)晶進(jìn)行純化以獲得產(chǎn)物原料藥或中間體。有幾個(gè)原因?qū)е禄谖墨I(xiàn)中描述的現(xiàn)有技術(shù)未研發(fā)出利用四氯化錫或使用完全無(wú)催化的系統(tǒng)的方法。最重要的是，使用四氯化錫作為偶合催化劑(用于偶合1-鹵基-2-脫氧核糖或1-0-乙酰基-2-脫氧核糖系統(tǒng)與堿一參見(jiàn)有機(jī)化學(xué)期刊，1974，39， 3672-3674和有機(jī)化學(xué)期刊，1986，51，3211-3213)或根本不使用催化劑(用于1_鹵基-2-脫氧核糖系統(tǒng)一參見(jiàn)有機(jī)化學(xué)期刊，1970,35,491-495)都會(huì)產(chǎn)生地西他濱最終前體 (對(duì)-C1-BZ-IM4)的粗制α-端基異構(gòu)體與β-端基異構(gòu)體的約1 1混合物。至關(guān)重要的是，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)匚魉麨I最終前體(對(duì)-C1-BZ-IM4)的端基異構(gòu)體比率接近于1 1時(shí)， 很難通過(guò)脫除其保護(hù)基來(lái)獲得具有高質(zhì)量和高產(chǎn)率的地西他濱β-端基異構(gòu)體(活性藥物形式)。我們發(fā)現(xiàn)，β -地西他濱(即，API)的分離產(chǎn)率(根據(jù)最終前體對(duì)-C1-BZ-IM4的端基異構(gòu)體計(jì)算)越高，則β 地西他濱的粗制最終前體中兩種端基異構(gòu)體的比率越大，并且這是呈非線性關(guān)系。也就是說(shuō)，產(chǎn)率越高，富集的地西他濱的受保護(hù)前體 (對(duì)-C1-BZ-IM4)的端基異構(gòu)體就越多，即使根據(jù)端基異構(gòu)體在混合物中的量來(lái)計(jì)算產(chǎn)率時(shí)也是如此。因此椎斷m，等保護(hù)地西他濱前體中端某異構(gòu)體的比率對(duì)干制各地,西他濱的可行方法來(lái)說(shuō)極為重要。在本專利技術(shù)方法中，始終獲得地西他濱最終前體(對(duì)-C1-BZ-IM4)的粗制α-與 β-端基異構(gòu)體的至少1 2的混合物，其在脫除保護(hù)基和純化步驟后將提供具有高質(zhì)量和高產(chǎn)率的地西他濱β-端基異構(gòu)體。為達(dá)成此目的，我們發(fā)現(xiàn)必須在低溫下進(jìn)行偶合反應(yīng)， 且在反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)和進(jìn)行水性處理步驟前，必須在低溫下用堿使偶合催化劑TMS-三氟甲磺酸酯或TfOH失活。此舉可避免地西他濱的受保護(hù)α-和β-端基異構(gòu)體(對(duì)-C1-BZ-IM4) 達(dá)到平衡，溫度越高，平衡出現(xiàn)就越快，并最終導(dǎo)致這兩種端基異構(gòu)體的比率較低。反應(yīng)還必須在非極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，以抑制地西他濱最終前體(對(duì)-C1-BZ-IM4)的α -和β -端基異構(gòu)體比率的降低，否則所述比率會(huì)明顯較快地降低。本專利技術(shù)方法可經(jīng)濟(jì)地獲得API級(jí)地西他濱，其質(zhì)量與地西他濱的創(chuàng)新者相當(dāng)。本專利技術(shù)方法組合了許多不同的變量(溫度、催化劑失活的應(yīng)用、溶劑、反應(yīng)濃度、 催化劑的量)來(lái)使端基異構(gòu)體的量高于原本使用標(biāo)準(zhǔn)條件可能獲得的量，這是獲得較高產(chǎn)率的地西他濱所必需的。具體實(shí)施例方式實(shí)例1-3，5- 二 -0-(對(duì)-氯苯甲?；?-地西他濱的制備權(quán)利要求1.一種用于制備受保護(hù)IM4的方法，其包含以下步驟在有機(jī)溶劑和包含非金屬路易士酸(Lewis acid)或布氏酸(Br0nsted acid)的催化劑存在下，使受保護(hù)2-脫氧-核糖與受保護(hù)5-氮雜胞嘧啶偶合，且在0°C或更低溫度下進(jìn)行所述偶合反應(yīng)，以制備所述受保護(hù)IM4 ；及在0°C或更低溫度下，用堿淬滅所述偶合反應(yīng)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶合反應(yīng)是在0°C至_80°C的溫度下進(jìn)行。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶合反應(yīng)是在約-40°C的溫度下進(jìn)行。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受保護(hù)IM4是對(duì)-C1-BZ-IM4。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非金屬路易士酸是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述布氏酸是三氟甲磺酸(TfOH)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中用于淬滅所述偶合反應(yīng)的所述堿是有機(jī)胺。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述有機(jī)胺是MeNH2或KNH2。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是非極性的。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是DCM或MeCN。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受保護(hù)2-脫氧-核糖是1-鹵基-2-脫氧-核糖或1-0-乙?；?2-脫氧-核糖。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其另外包含在所述淬滅步驟后干燥所述對(duì)-C1-BZ-IM4的步驟。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其另外包含脫除所述受保護(hù)IM4的保護(hù)基以產(chǎn)生地西他濱(Decitabine)的步驟。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述脫除所述受保護(hù)IM4的保護(hù)基的步驟是在醇鹽存在下進(jìn)行。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述醇鹽是甲醇鈉。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其另外包含用有機(jī)溶劑洗滌所述地西他濱的步驟。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是正庚烷。18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其另外包含使所述地西他濱在醇溶液或醇與DMSO的混合物中重結(jié)晶的步驟。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述醇是甲醇。全文摘要本專利技術(shù)提供一種以高產(chǎn)率和純度制備地西他濱(Decitabine)的受保護(hù)前體以及地西他濱終產(chǎn)物的方法。文檔編號(hào)A01N43/04GK102209467SQ200980144487 公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2009年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月3日專利技術(shù)者余劍波, 張孝恒, 朱利安·保羅·漢史克, 梅麗君, 胡坤 申請(qǐng)人:臺(tái)灣神隆股份有限公司本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
１．一種用于制備受保護(hù)ＩＭ４的方法，其包含以下步驟：在有機(jī)溶劑和包含非金屬路易士酸（Ｌｅｗｉｓ?。幔悖椋洌┗虿际纤岬拇呋瘎┐嬖谙拢故鼙Ｗo(hù)２－脫氧－核糖與受保護(hù)５－氮雜胞嘧啶偶合，且在０℃或更低溫度下進(jìn)行所述偶合反應(yīng)，以制備所述受保護(hù)ＩＭ４；及在０℃或更低溫度下，用堿淬滅所述偶合反應(yīng)。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱利安·保羅·漢史克，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：臺(tái)灣神隆股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：71