本發(fā)明專利技術(shù)涉及研制水溶液形式的有效藥物組合物，包含治療有效量的活性劑和分子量為至少２０００的聚乙二醇。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及包含水溶性差的化合物的獨特組合物和用于治療由眼部血管發(fā)生、炎癥和血管滲漏引起或惡化的病理學(xué)情況例如AMD、DR、糖尿病性黃斑水腫等的方法，更具體地，涉及用于治療眼部疾病的組合物，包含具有抗血管形成、抗炎或抗血管滲透性質(zhì)的藥劑。相關(guān)技術(shù)的描述異常的新血管形成或血管發(fā)生和血管滲透性增強是很多眼部疾病包括與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞、地圖狀萎縮和糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)的主要原因。AMD和DR是嚴(yán)重的不可逆視力喪失的最常見原因。在這些和相關(guān)疾病例如視網(wǎng)膜靜脈閉塞中，中央視覺喪失會在血管發(fā)生和血管滲透性改變后續(xù)發(fā)，所述血管發(fā)生是指從原有的脈管系統(tǒng)中產(chǎn)生新的血管。地圖狀萎縮的特征在于視網(wǎng)膜、 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和脈絡(luò)膜的萎縮斑，一般為圓形或橢圓形。它是幾乎所有與非滲出性或干性AMD有關(guān)的嚴(yán)重視力喪失病例的病因。萎縮斑會隨著時間在大小和數(shù)量上均增加， 在重癥患者中會合并形成更大的萎縮區(qū)域。血管形成過程是通過激活原有血管中靜息的內(nèi)皮細(xì)胞而為人所知的。正常的視網(wǎng)膜循環(huán)對新血管刺激是耐受的，在視網(wǎng)膜血管中只會產(chǎn)生很少的內(nèi)皮細(xì)胞增殖。當(dāng)出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管形成的很多刺激包括組織缺氧、炎性細(xì)胞浸潤和滲透屏障崩潰時，都會增加細(xì)胞因子(VEGF、PDGF, FGF、TNF、IGF等)、結(jié)合素類和蛋白酶類的局部聚集，導(dǎo)致形成新血管，接著破壞神經(jīng)視網(wǎng)膜的組織結(jié)構(gòu)或者擊穿內(nèi)界膜進(jìn)入玻璃體。細(xì)胞因子水平升高也會破壞內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，導(dǎo)致血管滲漏和視網(wǎng)膜水腫增加，并破壞神經(jīng)視網(wǎng)膜的組織結(jié)構(gòu)。盡管VEGF被認(rèn)為是炎癥細(xì)胞浸潤、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管滲漏的主要介導(dǎo)因子，但其他生長因子例如PDGF、FGF、TNF和IGF等也涉及這些過程。因此，在局部遞送到眼睛中或經(jīng)口服給藥后，生長因子抑制劑可以在抑制視網(wǎng)膜損害和相關(guān)的視力喪失中發(fā)揮顯著作用。對于由眼部新血管形成和血管滲透性增強導(dǎo)致的疾病還不能治療。當(dāng)前AMD的治療方法包括激光凝固和光動力療法(PDT)。光凝固對于眼部新血管形成和血管滲透性增強的作用僅是通過熱破壞視網(wǎng)膜細(xì)胞來實現(xiàn)的。PDT通常需要緩慢地輸注染料，然后應(yīng)用無熱激光。治療通常導(dǎo)致異常的血管暫時停止或減少它們的滲漏。PDT治療必須在第一年期間每3個月重復(fù)高達(dá)3-4次。與PDT治療有關(guān)的可能問題包括頭痛、模糊以及視覺的銳度和縫隙減小，在1-4%的患者中視力極大地降低，很多患者只能部分恢復(fù)。此外，在PDT治療后，患者必須立即避免日光直射5天，以防止曬傷。近來，在美國批準(zhǔn)了重組人化IgG單克隆抗體片段(蘭尼單抗)用于治療與年齡相關(guān)的黃斑變性的患者。該藥物典型地是通過每月1次的玻璃體內(nèi)注射施用的。可以考慮用于治療眼部新血管形成及與滲透性增強有關(guān)的疾病和其他疾病的很多化合物都難溶于水。水溶性差的化合物是不能以治療有效濃度溶于水性生理學(xué)可接受的載體中的物質(zhì)。水溶性是水溶性差的化合物的制劑研發(fā)中的一個重要參數(shù)。需要的是這樣的制劑它為所述化合物提供增加的溶解性，同時也為所述化合物提供足夠的生物利用度， 以保持其治療效力。本專利技術(shù)提供了用于眼部施用水溶性差的化合物的安全和有效的制劑，用于治療由內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲漏、炎癥和血管發(fā)生導(dǎo)致的眼部疾病。專利技術(shù)綜述本專利技術(shù)通過提供水溶液形式的組合物克服了本領(lǐng)域的這些和其他缺點，所述組合物用于治療由血管發(fā)生、內(nèi)皮細(xì)胞增殖增多、炎癥或血管滲透性增強導(dǎo)致的眼部疾病。在本專利技術(shù)的一個方面內(nèi)，提供一種藥物組合物，其中將水溶性差的化合物摻入包含高濃度的分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)的眼內(nèi)用水溶液中，用于遞送所述化合物用于玻璃體視網(wǎng)膜治療，用于治療與血管發(fā)生有關(guān)的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管滲透性，治療炎癥并改善視力。本專利技術(shù)的水溶液可以以預(yù)裝注射器形式供醫(yī)師將組合物施用于患與血管發(fā)生有關(guān)的眼部疾病、新血管形成、血管滲透性或炎癥的患者。通過在組合物中使用較高分子量的PEG(例如麗彡2000)，極大地提高了用于本專利技術(shù)組合物的所述化合物的生物利用度。本專利技術(shù)的組合物是水溶液，用于通過針頭(例如 27號)遞送，由此治療與血管發(fā)生有關(guān)的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管滲透性，治療炎癥和/或改善視力。用于本專利技術(shù)的水溶液的抗血管發(fā)生、抗炎或抗血管滲透劑的濃度各異，取決于眼部疾病和所使用的給藥途徑，可以使用任何濃度，只要可以顯示其效果即可。因此，盡管對濃度并沒有限制，但優(yōu)選0. 001% -IOwt%的濃度。PEG的濃度各異，取決于在該制劑中使用的活性劑的濃度。盡管對其濃度沒有限制，但通常在玻璃體內(nèi)組合物中PEG的優(yōu)選濃度是 10% -55%，更優(yōu)選濃度的15% -50%，最優(yōu)選濃度是20% -50%。在另一個實施方案中，提供后部近鞏膜(posterior juxtascleral) (PJ)和眼周 (PO)用制劑，包含(a)活性劑，例如抗血管發(fā)生化合物、抗炎化合物或抗血管滲透劑；(b)適當(dāng)量的PEG ； (c)適當(dāng)?shù)木彌_劑；(d)任選的張度劑；和(e)表面活性劑。本文所描述的溶液優(yōu)選基本不含離子種類。在另一個實施方案中，本專利技術(shù)提供眼部局部給藥的制劑，包含(a)治療有效量的活性劑，例如抗血管形成劑、抗炎化合物或抗血管滲透劑；(b)表面活性劑；(c)張度劑；(d) PEG ；和(e)緩沖劑。在本專利技術(shù)的范圍內(nèi)可以使用種類廣泛的分子，特別是具有非常低水溶性的那些分子。本文使用的術(shù)語“水溶性差”是用于指在水或載體中的水溶性明顯低于其治療窗，典型地小于1000 μ g/mL，優(yōu)選小于500 μ g/mL，更優(yōu)選小于200 μ g/mL的化合物。人們期望水溶性藥物在制劑中具有一定的濃度，以提高玻璃體內(nèi)水溶性藥物的濃度。本文所述的水溶液優(yōu)選包含至少200 μ g/mL,更優(yōu)選至少500 μ g/mL,最優(yōu)選至少1000 μ g/mL,以用于眼部局部遞送，產(chǎn)生期望的生物活性。本專利技術(shù)的組合物優(yōu)選通過后部近鞏膜施用、玻璃體內(nèi)注射或玻璃體視網(wǎng)膜治療而施用于患者的眼睛，所述患者患有與血管發(fā)生或血管滲透性增強有關(guān)的眼科疾病或者特征在于新血管形成或血管滲透疾病。詳述優(yōu)選實施方案如上所述，本專利技術(shù)提供包含水溶性差的活性劑的組合物，用于治療由內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲透性增強、炎癥或血管發(fā)生導(dǎo)致的眼部疾病。本專利技術(shù)的組合物可以用于治療與微血管病理、血管滲透性增強和眼內(nèi)新生血管形成有關(guān)的疾病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)、 與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮和視網(wǎng)膜水腫。簡言之，在本專利技術(shù)的上下文中，活性劑應(yīng)當(dāng)理解為是任何合成或天然產(chǎn)生的分子， 其作用是抑制血管生長、降低血管滲透性和/或減輕炎癥。特別地，本專利技術(shù)提供眼用組合物，包含在水溶液中的治療有效量的不溶性或難溶性活性劑，所述水溶液包含高濃度的高分子量PEG(即麗彡2000)。在本文使用時，當(dāng)涉及特定分子量的PEG時，術(shù)語“PEG”的后面會有個數(shù)字，表示所述特定PEG的分子量。例如PEG 400是指分子量約400的PEG。當(dāng)然，技術(shù)人員將會理解，PEG 400的命名是指分子量約400的一定范圍的PEG，包括分子量在 400之上或之下各1-50%的PEG。聚乙二醇(PEG)廣泛用于各種藥物制劑，包括胃腸外、局部、眼部、口服和直腸制劑。PEG本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
１．治療眼部新血管形成的水溶液，所述組合物包含：量為０．０１％－５％的水溶性差的活性劑，水，和量為１５％－５５％、分子量為至少２０００的聚乙二醇。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：B·P·卡布拉，
申請(專利權(quán))人：愛爾康研究有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US
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