丁丙諾啡貼劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種鹽酸丁丙諾啡和／或丁丙諾啡貼劑。本發(fā)明專利技術(shù)在貼劑的柔軟性背襯層一個面上形成的粘合劑層中含有藥物、經(jīng)皮吸收促進劑、增粘劑、抗氧化劑和粘合劑。所述藥物為鹽酸丁丙諾啡和／或丁丙諾啡；經(jīng)皮吸收促進劑為月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異丙酯和／或棕櫚酸異丙酯的混合物；增粘劑為松香和／或松香酯；抗氧化劑為維生素Ｅ等；粘合劑為丙烯酸酯膠。本發(fā)明專利技術(shù)貼劑藥物經(jīng)皮吸收效果好，對皮膚無刺激，藥物穩(wěn)定性好，有較大應(yīng)用價值。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物制劑，具體涉及一種經(jīng)皮吸收貼劑，尤其涉及含有 鹽酸丁丙諾啡或丁丙諾啡的經(jīng)皮吸收貼劑。
技術(shù)介紹
由于多種原因，癌癥已成為人類因病死亡的主要原因之一，而且 癌癥患者基本都經(jīng)歷有癌性疼痛等痛苦。因此，在癌癥治療中，針對 癌性疼痛的治療尤其重要。在緩解癌性疼痛的治療藥物中，非麻藥性 鹽酸丁丙諾啡和/或丁丙諾啡比較有效，已被用作注射劑和栓劑。但是， 這類劑型的藥物在使用時會給患者帶來注射疼痛和栓劑使用時的不舒 服感的付作用。近年來，以消除此付作用為目的皮膚貼附劑已有研究。 但是，由于(鹽酸)丁丙諾啡的皮膚吸收性低，有人就提出了使用各 種吸收促進劑而提高藥物皮膚透過性的貼劑(如專利文獻特開平4-217926， 7-10754， 7-304672，特表平10-512551)。這些貼劑雖然提 高了藥物的皮膚透過性，然而效果不理想，達不到長期給藥的目的，不能滿足患者的需要。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計增 加鹽酸丁丙諾啡和/或丁丙諾啡皮膚透過性，實現(xiàn)長效的的經(jīng)皮貼劑。 本專利技術(shù)提供了一種丁丙諾啡貼劑。本專利技術(shù)利用特定的吸收促進劑，使鹽酸丁丙諾啡和/或丁丙諾啡皮 膚透過性適宜、并實現(xiàn)連續(xù)給藥一周的經(jīng)皮貼劑。本專利技術(shù)貼劑由粘合劑層和柔軟性背襯層組成，在所述柔軟性背襯 層的一個面上形成的粘合劑層中含有藥物、經(jīng)皮吸收促進劑、增粘劑和粘合劑。其中，(1)藥物為鹽酸丁丙諾啡和/或丁丙諾啡；(2)經(jīng)皮 吸收促進劑為月桂酸二乙醇酰胺和肉豆蔻酸異丙酯的混合物或月桂酸 二乙醇酰胺和棕櫚酸異丙酯的混合物或月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸 異丙酯和棕櫚酸異丙酯的混合物；(3)增粘劑為松香和/或松香酯；(4) 粘合劑為丙烯酸酯類。月桂酸二乙醇酰胺通過提高藥物的角質(zhì)層擴散系數(shù)來促進藥物的 經(jīng)皮吸收。但是月桂酸二乙醇酰胺的添加量如果大于io重量份將增大 皮膚刺激性，小于1重量份又不能有效地促進藥物吸收。因此，粘合劑與月桂酸二乙醇酰胺按重量份100: 1~10配比。肉豆蔻酸異丙酯和/或棕櫚酸異丙酯通過增加藥物的角質(zhì)層分配系 數(shù)來促進藥物的經(jīng)皮吸收。肉豆蔻酸異丙酯和/或棕櫚酸異丙酯的添加量如果大于ioo重量份將使粘合劑變軟，貼附后在皮膚上有殘留，小 于10重量份又不能有效促進藥物吸收。但是，上述兩種不同促進機理的吸收促進劑聯(lián)用，吸收促進作用則極其有效。增粘劑松香和/或松香酯對于增強粘性很有效，可以使貼劑長期貼附于皮膚。松香和/或松香酯的添加量大于50重量份，粘合劑過硬， 皮膚附著能力差；小于5重量份，則不能起到增粘作用。因此，粘合 劑與增粘劑按重量份100: 5-50配比。本專利技術(shù)中的藥物丁丙諾啡和/或鹽酸丁丙諾啡穩(wěn)定性較差，因此， 為了提高藥物的穩(wěn)定性，在貼劑的組成中加入了抗氧化劑。抗氧化劑 為維生素E、維生素E醋酸酯、羥基甲苯二丁酯和叔丁基羥基茴香醚的 一種或幾種，尤其以維生素E和維生素E醋酸酯為優(yōu)選。粘合劑和抗 氧化劑按100: 0. 1-10的重量配比。本專利技術(shù)中使用的粘合劑為單體A和單體B的共聚物；所述單體A 為含有4-8個碳原子數(shù)的丙烯酸垸基酯；所述單體B為乙烯類極性單 體。以含有4-8個碳原子的丙烯酸垸基酯和極性單體按重量份51-95: 5-49共聚而成的共聚物為優(yōu)選。丙烯酸烷基酯可以是丙烯酸丁酯、丙 烯酸辛酯和丙烯酸2-乙基己酯等。極性單體可以是丙烯酸、甲基丙烯 酸、醋酸乙烯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸-2-羥乙基酯或甲基丙烯酸-2-羥乙基酯等。上述粘合劑也可選用市售品，如DUR0-TAC 87-2051和DURO-TAC 87-2677 (美國國民淀粉公司生產(chǎn))、MAS683和MASCOS10 (日本CosMED 制藥株式會社生產(chǎn))。為了增強粘合劑層的凝聚力，可以用通常所知的方法對粘合劑層 架橋。架橋方法包括紫外線法、Y射線法等，或者可以加入聚異氰酸酯、 有機金屬鹽、金屬螯合劑等架橋劑。上述粘合劑也可通過架橋形成， 將聚異氰酸酯等化學(xué)架橋劑、乙酰乙酸乙酯基鋁等離子型架橋劑加入 粘合劑中使其架橋。DUR0-TAC 87-2677可自行架橋，無需外加架橋劑。本專利技術(shù)中的藥物為鹽酸丁丙諾啡或丁丙諾啡，也可為兩者的混和 物。鹽酸丁丙諾啡和/或丁丙諾啡的添加量為對粘合劑100重量份添加 5-35重量份。貼劑中藥物含量小于5wt9&，藥物的皮膚透過量不足；而 含量超過35wty。，則使用后貼劑中藥物殘留量增加，造成浪費。藥物的加入可以采用將藥物溶液加入到溶液狀的粘合 中混和后形成含有藥物粘合劑層的方法，也可采用含浸、轉(zhuǎn)移、噴涂等方法將 藥物加入到粘合劑層中，根據(jù)藥物的物性可選擇適當(dāng)?shù)姆椒ā１緦＠夹g(shù)所述柔軟性背襯層使用對藥物不透過性背襯層材料沒有特 殊限定， 一般以貼劑類和巴布劑類制劑所使用的背襯材料。例如醋酸 纖維素、乙基纖維素、聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂、乙烯-丙烯共聚物、 乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基類樹脂、氯化亞乙烯樹脂、醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚酰胺樹脂、聚酯樹脂、ABS樹脂、SIS樹脂、SEBS樹 脂、氨基甲酸樹脂、硅樹脂以及鋁箔等。此外，所述及的背襯材料， 可以是由上述材料的纖維織成的織布或不織布，也可以由上述材料的 膜材、織布或不織布復(fù)合而成。所述背襯層的厚度沒有特殊規(guī)定，用 于皮膚貼敷的背襯層厚度一般為10-1000 mm,而以20-100 mm為優(yōu)選。本專利技術(shù)貼劑中粘合劑層的厚度也沒有特殊限定， 一般厚度在 5-200拜范圍內(nèi)，優(yōu)選的是10 100(am。如上所述，本專利技術(shù)貼劑鹽酸丁丙諾啡和/或丁丙諾啡皮膚透過性 好、安全、實用。本專利技術(shù)貼劑藥物經(jīng)皮吸收效果好，對皮膚無刺激， 藥物穩(wěn)定性好，有較大應(yīng)用價值，貼劑可長時間貼附于皮膚而不脫落， 可制成貼附一周的經(jīng)皮吸收制劑。具體實施例方式通過下列非限定實施例進一步說明本專利技術(shù)。粘合劑A的合成取醋酸乙酯2000g、丙烯酸2-乙基己酯700g、乙酸乙烯酯200g、 丙烯酸100g和偶氮二乙丁腈0. 05g，加入到帶有攪拌器的5000ml容器 中，在氮氣氣氛和75。C條件下聚合15小時，制得粘合劑A 1000g。 粘合劑B的合成在上述100g粘合劑A溶液中加入乙酰乙酸乙酯基鋁0. 03g，混合 均勻，干燥后得到架橋粘合劑B 100. 03g。 實施例l-3、比較例1~5按表1所示的配比，在粘合劑中加入丁丙諾啡、鹽酸丁丙諾啡、 月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和松香酯(荒川 化學(xué)株式會社，松香酯GA-90AF)，均勻混合后形成經(jīng)皮吸收制劑溶液， 在聚對苯二甲酸乙酯(PET)膜上涂膜，控制涂膜的厚度，使干燥后膜 的厚度為IOO拜，在60。C溫度下干燥8小時，溶劑揮發(fā)后制得經(jīng)皮吸 收貼劑。 表l<table>table see original document page 11</column></row><table>上表中A為粘合劑A; B為粘合劑B; C為粘合劑DUR-TAC 87-2677 ; D為粘合劑MASC0S10對所得到的經(jīng)皮吸收貼劑，對皮膚粘著性和皮膚殘留性、皮膚剌 激性、穩(wěn)定性進行測定，結(jié)果列于表2中。 皮膚粘合性及殘留試驗皮膚刺激性試驗中，將經(jīng)皮吸收貼片從白兔背部剝本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
丁丙諾啡貼劑，由粘合劑層和柔軟性背襯層組成，其特征在于，所述柔軟性背襯層的一個面上形成的粘合劑層中含有藥物、經(jīng)皮吸收促進劑、增粘劑和粘合劑。

【技術(shù)特征摘要】
1、丁丙諾啡貼劑，由粘合劑層和柔軟性背襯層組成，其特征在于，所述柔軟性背襯層的一個面上形成的粘合劑層中含有藥物、經(jīng)皮吸收促進劑、增粘劑和粘合劑。2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑，其特征在于，所述柔軟性背襯層的一 個面上形成的粘合劑層中含有的藥物為鹽酸丁丙諾啡和/或丁丙諾啡； 經(jīng)皮吸收促進劑為月桂酸二乙醇酰胺和肉豆蔻酸異丙酯的混合物或月 桂酸二乙醇酰胺和棕櫚酸異丙酯的混合物或月桂酸二乙醇酰胺、肉豆 蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯的混合物;增粘劑為松香和/或松香酯；粘 合劑為丙烯酸酯膠。3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的貼劑，其特征在于，所述粘合劑層中，相對 于100重量份的粘合劑，所述藥物的含有量為5-35重量份；吸收促進 劑含有量為11-110重量份；增粘劑含有量為5-50重量份。根據(jù)權(quán)利 要求2所述的貼劑，其特征在于，所述吸收促進劑為月桂酸二乙醇酰 胺；相對于100重量份的粘合劑，其含有量為1-10重量份。4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的貼劑，其特征在于，所述吸收促進劑為肉豆 蔻酸異丙酯和/或棕櫚酸異丙酯，相對于100重量份的粘合劑，其含有 量為10-100重量份。5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑，其特征在于，所述粘合劑層中還含有 抗氧化劑；所述抗氧化劑為維生素E、維生素E醋酸酯、羥基甲苯二丁 酯、叔丁基羥基茴香醚中的一種或多種；相對于100重量份的粘合劑， 其含有量為0. 1-10重量份。6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的貼劑，其特征在于，所述...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：權(quán)英淑，神山文男，
申請(專利權(quán))人：考司美德制藥株式會社，常州市第四制藥廠有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：JP[日本]