【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法。
技術(shù)介紹
1、托法替尼是一種jak抑制劑，jak屬于胞內(nèi)酶，可有效抑制jak1和jak3的活性，阻斷多種炎性細胞因子的信號轉(zhuǎn)導。臨床證實，該藥對類風濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等多種炎癥相關(guān)疾病有良好的治療效果。
2、隨著托法替尼市場需求的增長，其關(guān)鍵中間體順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶市場需求也隨之增長，目前j.heterocyclic?chem.,53,1259(2016)報道了順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的合成路線:?以3-氨基-4-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)酰胺化反應、還原反應、氨基保護、還原反應、拆分五步合成順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶。存在的問題是收率低，成本高，另外用到四氫鋁鋰或紅鋁還原劑，安全風險高等缺點。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本專利技術(shù)提供了一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法。
2、本專利技術(shù)采用以下技術(shù)方案：
3、一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，包括以下步驟：
4、步驟一：將3-羥基-4-甲基吡啶加入到高壓釜中，然后加入溶劑和催化劑，氮氣置換后氫氣置換，通入氫氣，控溫反應。反應完畢后，直接進入下一步反應。
5、步驟二：將苯甲醛加入到反應液中，繼續(xù)氫化，反應完畢后，過濾，濾液濃縮至干，得中間體ⅰ，直接進入下一步反應
6、步驟三：將中間體ⅰ加入到溶劑中，加入堿，滴加mscl,滴加完畢后，控溫反應。反應完畢后，過濾，濾液濃縮至干，得中間體ⅱ，直接進入下一步反應。
7、步驟四：將中間體ⅱ加入到溶劑中，加入一甲胺，控溫反應。反應完畢后，水洗，分層，有機層濃縮至干，精餾，得中間體ⅲ。
8、步驟五：將中間體ⅲ加入到乙醇中，加入l-酒石酸，控溫反應3個小時，然后濃縮反應液，降溫析晶，過濾，濾餅用乙醇淋洗，得產(chǎn)品順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶酒石酸鹽。將順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶酒石酸鹽加入氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相濃縮至干，精餾，得順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶。
9、優(yōu)選的，步驟一所述的溶劑為乙醇。
10、優(yōu)選的，步驟一所述的催化劑為釕碳。
11、優(yōu)選的，步驟一所述的反應溫度為60℃。
12、優(yōu)選的，步驟二所述的苯甲醛當量為1.05。
13、優(yōu)選的，步驟三所述的溶劑為二氯甲烷。
14、優(yōu)選的，步驟三所述的堿為三乙胺。
15、優(yōu)選的，步驟三所述堿的當量為1.5，所述的mscl當量為1.1。
16、優(yōu)選的，步驟四所述的溶劑為二氯甲烷，所述一甲胺的當量為1.5。
17、優(yōu)選的，步驟五所述酒石酸的當量為1.5，所述的溫度為60℃。
18、本專利技術(shù)的有益效果在于：
19、以3-羥基-4-甲基吡啶為原料，通過還原反應、氨基保護、取代反應、氨化反應、拆分五步高產(chǎn)率合成順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶；
20、本專利技術(shù)提供的順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法是一種高收率、低成本、易操作、適宜工業(yè)化的制備方法。
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1.一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟一所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟一所述的催化劑為雷尼鎳、釕碳、鈀碳、鉑碳中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟一所述的反應溫度為30-80℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟二所述的苯甲醛當量為1-1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟三所述的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟三所述的堿為三乙胺、DIEA中
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟三所述堿的當量為1.2-1.8，所述的MsCl當量為1-1.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟四所述的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種，所述一甲胺的當量為1.5-3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟五所述酒石酸的當量為1-1.5，所述的溫度為50-80℃。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟一所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟一所述的催化劑為雷尼鎳、釕碳、鈀碳、鉑碳中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟一所述的反應溫度為30-80℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制備方法，其特征在于：步驟二所述的苯甲醛當量為1-1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式1-芐基-4-甲基-3-甲...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王坤鵬，王浩宇，
申請(專利權(quán))人：南京法恩化學有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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