【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
技術實現思路
1、本文公開了根據以下式的分離的多特異性抗體：p1-l1-a1-l-b(式i)，其中a1包含cd28結合結構域；b包含pd-l1結合結構域；l包含連接a1與b的接頭；p1包含結合至a1的肽，并且l1包含連接a1與p1的聯接部分并且是腫瘤特異性蛋白酶的底物，其中p1包含根據seq?idno:24-53、128-148的任一者和表20的氨基酸序列的任一者的氨基酸序列或相對于seq?idno:24-53、128-148的任一者和表20的氨基酸序列的任一者具有1、2或3個氨基酸突變、取代或缺失的氨基酸序列。在一些實施方案中，多特異性抗體是根據以下式：p1-l1-a1-l-b-l2-p2(式ia)，其中p2包含結合至b的肽，并且l2包含連接b與p2的聯接部分并且是腫瘤特異性蛋白酶的底物。在一些實施方案中，p1包含根據seq?id?no:24-53、128-148的任一者和表20的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些實施方案中，p1包含根據seq?id?no:42-53的任一者的氨基酸序列或相對于seq?id?no:42-53的任一者具有1、2或3個氨基酸突變、取代或缺失的氨基酸序列。在一些實施方案中，p1包含根據seq?id?no:42-53的任一者的氨基酸序列。在一些實施方案中，p1包含根據表20的氨基酸序列的任一者的氨基酸序列或相對于表20的氨基酸序列的任一者具有1、2或3個氨基酸突變、取代或缺失的氨基酸序列。在一些實施方案中，p1包含根據表20的氨基酸序列的任一者的氨基酸序列。...
【技術保護點】
1.一種根據以下式的分離的多特異性抗體：P1-L1-A1-L-B(式I)，其中A1包含CD28結合結構域；B包含PD-L1結合結構域；L包含連接A1與B的接頭；P1包含結合至A1的肽，并且L1包含連接A1與P1的聯接部分并且是腫瘤特異性蛋白酶的底物，其中P1包含根據X1-X2-X3-C-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12的氨基酸序列，其中X1選自M、I、L和V；X2選自D、H、N、A、F、S、T、Y和V；X3選自W、L和F；X4選自P、A和L；X5選自R、T、I、M、S、K、L、V、W、F、A、P和D；X6選自E、D、Y、H、S、F、A、N、T、I、P和V；X7選自L、M、R、S、Q和H；X8選自W和Q；X9選自H、N、D、A、S、Y、T、F、V、L和I；X10選自E、V、L、D、Y、R、Q、H、F、K、A、M和N；X11選自F、Y、L、W和V；并且X12選自N、A、F、S、Y、H、D、T和L。
2.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中X1選自M、I和L；X2選自D、H、N和A；X3是W；X4是P；X5選自R、T、I、M、S和K；X6
3.如權利要求2所述的分離的多特異性抗體，其中X1是M；X2選自D和H；X3是W；X4是P；X5選自R、T和I；X6選自E、D和Y；X7選自L、M和R；X8是W；X9選自H、N、D和V；X10選自E、V、L、D和H；X11是F；并且X12選自N、A和F。
4.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1包含根據SEQ?ID?NO:32的氨基酸序列或相對于SEQ?ID?NO:32具有1、2或3個氨基酸突變、取代或缺失的氨基酸序列。
5.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1包含根據SEQ?ID?NO:32的氨基酸序列。
6.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1包含根據SEQ?ID?NO:138的氨基酸序列或相對于SEQ?ID?NO:138具有1、2或3個氨基酸突變、取代或缺失的氨基酸序列。
7.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1包含根據SEQ?ID?NO:138的氨基酸序列。
8.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1削弱A1與CD28的結合。
9.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1通過離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆積相互作用和H鍵相互作用或其組合結合至A1。
10.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1在抗原結合位點或其附近結合至A1。
11.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中當L1被所述腫瘤特異性蛋白酶切割時，P1與A1解結合，從而使A1暴露于CD28。
12.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1與CD28具有小于75％的序列同一性。
13.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1包含與CD28共享小于10％的序列同一性的從頭生成氨基酸序列。
14.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1包含經修飾氨基酸或非天然氨基酸或經修飾非天然氨基酸，或其組合。
15.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1不包含白蛋白或白蛋白片段。
16.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中P1不包含白蛋白結合結構域。
17.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1是具有至少5個至不多于50個氨基酸的肽序列。
18.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1是具有至少10個至不多于30個氨基酸的肽序列。
19.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1是具有至少10個氨基酸的肽序列。
20.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1是具有至少18個氨基酸的肽序列。
21.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1是具有至少26個氨基酸的肽序列。
22.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1包含包括(G2S)n的式，其中n是1至3的整數(SEQ?ID?NO:228)。
23.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1包含包括(G2S)n的式，其中n是至少為1的整數。
24.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中L1包含選自以下的式：(G2S)n、(GS)n、(GSGGS)n(SEQ...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種根據以下式的分離的多特異性抗體：p1-l1-a1-l-b(式i)，其中a1包含cd28結合結構域；b包含pd-l1結合結構域；l包含連接a1與b的接頭；p1包含結合至a1的肽，并且l1包含連接a1與p1的聯接部分并且是腫瘤特異性蛋白酶的底物，其中p1包含根據x1-x2-x3-c-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-c-x11-x12的氨基酸序列，其中x1選自m、i、l和v；x2選自d、h、n、a、f、s、t、y和v；x3選自w、l和f；x4選自p、a和l；x5選自r、t、i、m、s、k、l、v、w、f、a、p和d；x6選自e、d、y、h、s、f、a、n、t、i、p和v；x7選自l、m、r、s、q和h；x8選自w和q；x9選自h、n、d、a、s、y、t、f、v、l和i；x10選自e、v、l、d、y、r、q、h、f、k、a、m和n；x11選自f、y、l、w和v；并且x12選自n、a、f、s、y、h、d、t和l。
2.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中x1選自m、i和l；x2選自d、h、n和a；x3是w；x4是p；x5選自r、t、i、m、s和k；x6選自e、d、y、h、s和f；x7選自l、m和r；x8是w；x9選自h、n、d、a、s和v；x10選自e、v、l、d和h；x11選自f、y和l；并且x12選自n、a、f、s和y。
3.如權利要求2所述的分離的多特異性抗體，其中x1是m；x2選自d和h；x3是w；x4是p；x5選自r、t和i；x6選自e、d和y；x7選自l、m和r；x8是w；x9選自h、n、d和v；x10選自e、v、l、d和h；x11是f；并且x12選自n、a和f。
4.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1包含根據seq?id?no:32的氨基酸序列或相對于seq?id?no:32具有1、2或3個氨基酸突變、取代或缺失的氨基酸序列。
5.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1包含根據seq?id?no:32的氨基酸序列。
6.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1包含根據seq?id?no:138的氨基酸序列或相對于seq?id?no:138具有1、2或3個氨基酸突變、取代或缺失的氨基酸序列。
7.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1包含根據seq?id?no:138的氨基酸序列。
8.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1削弱a1與cd28的結合。
9.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1通過離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、pi-堆積相互作用和h鍵相互作用或其組合結合至a1。
10.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1在抗原結合位點或其附近結合至a1。
11.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中當l1被所述腫瘤特異性蛋白酶切割時，p1與a1解結合，從而使a1暴露于cd28。
12.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1與cd28具有小于75％的序列同一性。
13.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1包含與cd28共享小于10％的序列同一性的從頭生成氨基酸序列。
14.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1包含經修飾氨基酸或非天然氨基酸或經修飾非天然氨基酸，或其組合。
15.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1不包含白蛋白或白蛋白片段。
16.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中p1不包含白蛋白結合結構域。
17.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1是具有至少5個至不多于50個氨基酸的肽序列。
18.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1是具有至少10個至不多于30個氨基酸的肽序列。
19.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1是具有至少10個氨基酸的肽序列。
20.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1是具有至少18個氨基酸的肽序列。
21.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1是具有至少26個氨基酸的肽序列。
22.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1包含包括(g2s)n的式，其中n是1至3的整數(seq?id?no:228)。
23.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1包含包括(g2s)n的式，其中n是至少為1的整數。
24.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1包含選自以下的式：(g2s)n、(gs)n、(gsggs)n(seq?id?no:58)、(gggs)n(seq?id?no:59)、(ggggs)n(seq?id?no:60)和(gssggs)n(seq?id?no:61)，其中n是至少為1的整數。
25.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述腫瘤特異性蛋白酶選自金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。
26.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1包含尿激酶可切割氨基酸序列、膜型絲氨酸蛋白酶可切割氨基酸序列或基質金屬蛋白酶可切割氨基酸序列。
27.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1包含根據seq?id?no:18-19、62-88的序列。
28.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1結合至a1的n-末端。
29.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l1結合至a1的c-末端。
30.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述cd28結合結構域包含單鏈可變片段、單結構域抗體、fab或fab′。
31.如權利要求30所述的分離的多特異性抗體，其中所述cd28結合結構域包含所述單鏈可變片段。
32.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述pd-l1結合結構域包含單鏈可變片段、單結構域抗體、fab或fab′。
33.如權利要求32所述的分離的多特異性抗體，其中所述pd-l1結合結構域包含所述fab或所述fab'。
34.如權利要求32所述的分離的多特異性抗體，其中所述pd-l1結合結構域包含所述fab或所述fab'并且所述cd28結合結構域包含所述單鏈可變片段。
35.如權利要求32所述的分離的多特異性抗體，其中包含所述fab或所述fab'的所述pd-l1結合結構域包含fab重鏈多肽和fab輕鏈多肽，所述fab重鏈多肽包含fab重鏈可變結構域，所述fab輕鏈多肽包含fab輕鏈可變結構域。
36.如權利要求35所述的分離的多特異性抗體，其中包含所述單鏈可變片段的所述cd28結合結構域包含scfv重鏈可變結構域和scfv輕鏈可變結構域。
37.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接a1的c-末端與b的n-末端。
38.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接a1的n-末端與b的c-末端。
39.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接a1的c-末端與所述fab重鏈多肽的n-末端。
40.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接a1的n-末端與所述fab重鏈多肽的c-末端。
41.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接a1的c-末端與所述fab輕鏈多肽的n-末端。
42.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接a1的n-末端與所述fab輕鏈多肽的c-末端。
43.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab輕鏈多肽與所述scfv輕鏈可變結構域。
44.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab輕鏈多肽與所述scfv重鏈可變結構域。
45.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab重鏈多肽與所述scfv輕鏈可變結構域。
46.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab重鏈多肽與所述scfv重鏈可變結構域。
47.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab輕鏈多肽與所述scfv輕鏈可變結構域的n-末端。
48.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab輕鏈多肽與所述scfv輕鏈可變結構域的c-末端。
49.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab輕鏈多肽與所述scfv重鏈可變結構域的n-末端。
50.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab輕鏈多肽與所述scfv重鏈可變結構域的c-末端。
51.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab重鏈多肽與所述scfv輕鏈可變結構域的n-末端。
52.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab重鏈多肽與所述scfv輕鏈可變結構域的c-末端。
53.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab重鏈多肽與所述scfv重鏈可變結構域的n-末端。
54.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭連接所述fab重鏈多肽與所述scfv重鏈可變結構域的c-末端。
55.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭的長度為至少5個氨基酸。
56.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述接頭包含(g2s)n、(gs)n、(gsggs)n(seq?id?no:58)、(gggs)n(seq?id?no:59)、(ggggs)n(seq?id?no:60)和(gssggs)n(seq?id?no:61)，其中n是至少為1的整數。
57.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中l包含包括(g2s)n的式，其中n是1至3的整數(seq?id?no:228)。
58.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中所述l包含seq?id?no:18(ggggsggggsggggs)或seq?id?no:19(ggggs)的氨基酸序列。
59.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv重鏈可變結構域包含互補決定區(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中所述scfv重鏈可變結構域的所述hc-cdr1、所述hc-cdr2和所述hc-cdr3包含：hc-cdr1：seq?id?no:1；hc-cdr2：seq?id?no:2；hc-cdr3：seq?id?no:3，并且其中所述cdr包含所述hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的至少一個中的0-2個氨基酸修飾。
60.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv輕鏈可變結構域包含互補決定區(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中所述scfv輕鏈可變結構域的所述lc-cdr1、所述lc-cdr2和所述lc-cdr3包含：lc-cdr1：seq?id?no:4；lc-cdr2：seq?id?no:5(ka)；和lc-cdr3：seq?id?no:6，并且其中所述cdr包含所述lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的至少一個中的0-2個氨基酸修飾。
61.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中a1包含互補決定區(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中a1的所述lc-cdr1、所述lc-cdr2和所述lc-cdr3包含：lc-cdr1：seqid?no:4；lc-cdr2：seq?id?no:5(ka)；和lc-cdr3：seq?id?no:6；其中a1包含互補決定區(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中a1的所述hc-cdr1、所述hc-cdr2和所述hc-cdr3包含：hc-cdr1：seq?id?no:1；hc-cdr2：seq?id?no:2；hc-cdr3：seq?id?no:3。
62.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述fab重鏈可變結構域包含互補決定區(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中所述fab重鏈可變結構域的所述hc-cdr1、所述hc-cdr2和所述hc-cdr3包含：hc-cdr1：seq?id?no:10；hc-cdr2：seq?id?no:11；hc-cdr3：seq?id?no:12；并且其中所述cdr包含所述hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的至少一個中的0-2個氨基酸修飾。
63.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述fab輕鏈可變結構域包含互補決定區(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中所述fab輕鏈可變結構域的所述lc-cdr1、所述lc-cdr2和所述lc-cdr3包含：lc-cdr1：seq?id?no:13；lc-cdr2：seq?id?no:14(da)；和lc-cdr3：seq?id?no:15；并且其中所述cdr包含所述lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的至少一個中的0-2個氨基酸修飾。
64.如權利要求1所述的分離的多特異性抗體，其中b包含互補決定區(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中b的所述hc-cdr1、所述hc-cdr2和所述hc-cdr3包含：hc-cdr1：seqid?no:10；hc-cdr2：seq?id?no:11；hc-cdr3：seq?id?no:12；并且其中b包含互補決定區(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中b的所述lc-cdr1、所述lc-cdr2和所述lc-cdr3包含：lc-cdr1：seq?id?no:13；lc-cdr2：seq?id?no:14(da)；和lc-cdr3：seq?id?no:15。
65.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv重鏈可變結構域包含與根據seq?id?no:7的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
66.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv重鏈可變結構域包含seqid?no:7的至少75個連續氨基酸殘基的氨基酸序列。
67.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv重鏈可變結構域包含seqid?no:7的至少110個連續氨基酸殘基的氨基酸序列。
68.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv重鏈可變結構域包含seqid?no:7的至少110個連續氨基酸殘基的氨基酸序列并且與seq?id?no:7的所述至少110個連續氨基酸殘基具有至少80％序列同一性。
69.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv重鏈可變結構域包含根據seq?id?no:7的氨基酸序列。
70.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv輕鏈可變結構域包含與根據seq?id?no:8的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
71.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv輕鏈可變結構域包含seqid?no:8的至少75個連續氨基酸殘基的氨基酸序列。
72.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv輕鏈可變結構域包含seqid?no:8的至少100個連續氨基酸殘基的氨基酸序列。
73.如權利要求36所述的分離的多特異性抗體，其中所述scfv輕鏈可變結構域包含seqid?no:8的至少100個連續氨基酸殘基的氨基酸序列并且與seq?id?no:8的所述至少100個連續氨基酸殘基具有至少80％序列同一性。
74.如權...
【專利技術屬性】
技術研發人員：大衛·坎貝爾，托馬斯·R·迪萊蒙多，
申請(專利權)人：佳努克斯治療公司，
類型：發明
國別省市：
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